Phytomedicine_if11.3：浙中医一附院揭示射干麻黄汤治肺纤维化新机制|免疫性疾病|射干|炎症|粒细胞|肺纤维化|肺组织|麻黄汤

【写在前面】：本期推荐的是由浙江中医药大学第一附属医院合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示射干麻黄汤通过抑制CCL3介导的NETosis改善肺纤维化进展。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

肺纤维化（PF）是一系列慢性肺部疾病，其特征为细胞外基质（ECM）过度沉积、肌成纤维细胞异常增殖以及肺组织结构过度重塑。尽管在理解PF的分子机制方面取得了重大进展，但其发病机制仍不明确。已有一些药物显示出治疗PF的疗效，如吡非尼酮和尼达尼布，但这些药物常见的副作用包括胃肠道反应和肝损伤。因此，需要在PF的药理学治疗领域做出更多努力。

今天分享的这篇文章采用了“表型发现→多组学筛选→靶点验证→因果论证”的逻辑主线首次揭示射干麻黄汤（SGMH）的抗肺纤维化新用途。

【有效成分确认】

化学成分与血清药理学衔接。利用UPLC-MS/MS技术，不仅鉴定出SGMH中的435种成分，还锁定了12种入血成分（如五味子酯甲、五味子乙素等）。虽然未深入挖掘具体哪个成分起效，但为后续寻找CCL3的直接化学抑制剂指明了方向，解决了中药“成分复杂”的痛点。

【现象确认】

SGMH是否有效？作者首先通过构建博来霉素（BLM）诱导的小鼠PF模型对射干麻黄汤（SGMH）的治疗作用进行探讨，发现SGMH剂量依赖性地减轻了肺组织损伤、胶原沉积和炎症因子表达。由此，确认SGMH的“有效”。

【上游机制筛查】

既然有效，是通过什么途径起效的？作者利用转录组测序（RNA-seq）和单细胞测序（scRNA-seq）进行无偏好的全基因组筛查。转录组富集分析指向“免疫反应”和“炎症”；单细胞测序发现PF患者肺组织中“中性粒细胞”比例显著增加。这提示SGMH可能作用于中性粒细胞相关的炎症通路，因此，作者将重点分析这些DEG在中性粒细胞中的表达差异。

【表型锁定】

中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是由DNA、组蛋白和抗菌蛋白组成的胞外结构，由中性粒细胞在应对细菌、真菌和病毒等病原体时释放。许多研究表明，NETs在多种呼吸系统疾病中发挥作用，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、PF、急性肺损伤、细菌性肺炎和肺癌。抑制NETosis可保护小鼠免受病毒加重型COPD模型中的免疫病理损伤。NETs在呼吸系统疾病中具有重要作用，靶向NETs可能为PF治疗提供新机会。

作者进一步验证发现，SGMH显著降低了血清和肺泡灌洗液中的NETs标志物，明确SGMH阻止PF的发展的核心效应是“抑制NETs形成”。

【必要性验证】

但SGMH起效是否“必须”通过抑制NETs？为了证明SGMH的疗效确实依赖于抑制NETs，而非其他旁路，作者进行了“药效学叠加/阻断”实验发现NETs的清除不能进一步增强SGMH改善PF的效果，说明SGMH的疗效几乎完全依赖于“抑制NETs形成”，而非其他机制。

【靶点与因果验证】

那么SGMH通过哪个分子调控NETs？作者结合多组学数据，CCL3被确定为SGMH有前景的治疗靶点。通过Rescue和Mimic实验，在给予SGMH的同时，补充重组CCL3（rCCL3），发现NETs形成恢复，SGMH的抗纤维化作用被逆转；直接使用CCL3中和抗体（anti-CCL3），能模拟出SGMH的抗PF效果；但anti-CCL3 + SGMH联合用药没有协同增效。最终得出结论：SGMH精准靶向CCL3这一上游分子，通过下调CCL3来阻止NETosis，从而改善PF。