太空失重（微重力）环境可引起航天员骨 代谢紊乱（骨质流失）【1】和心血管功能失调（颈动脉僵硬度升高）【2】等多种病理生理改变。同时，随着我国老龄化的趋势日益严重，地面老年长期卧床患者已经接近 5000 万【3】，长期卧床引起骨代谢紊乱（骨质疏松）【1, 5】和心血管功能失调（动脉硬化）【6, 7】。 两者 均是典型的 “ 天地共患疾病 ” 。 成骨细胞 介 导的骨形成减少是失 重所致 骨质流失 与地面 长期卧床所致 骨质疏松的核心机制之一【8, 9】。硬骨抑素 （ Sclerostin ） 作为骨形成的负调控因子，已成为 促 成骨治疗的重要靶点【10】。已上市的 主要靶向硬骨抑素蛋白 loop2 结构域的单抗药物 治疗绝经后骨质疏松症疗效显著，并拟纳入 NASA 2030 火星计划用于对抗宇航员失重性骨质流失【11】。然而， 该药物 在临床应用中出现了严重心血管事件， 美国食品药品监督管理局 （ US-FDA ） 已 “ 黑框警 告” 其心血管风险【12】，在本身就易诱发心血管功能失调的 失重 / 长期卧床条件 下，安全隐患尤为突出。 因此，亟需 开发 既能有效抗骨质流失、又具备心血管安全性的 硬骨抑素精准抑制策略 ，以防治太空失重及 老年 长期卧床 所致 骨质流失 。
香港浸会大学 等团队长期围绕 硬骨抑素 展开研究。 之前的研究 发现 硬骨抑素 loop3 结构域仅参与 抑制骨形成，而不参与心血管保护，提示其 有望成 为心血管安全的促成骨精准治疗靶点【13】。基于这一靶点的核酸 适 配体 Apc001 ，在成骨不全 症动物 模型中验证了其促成骨效能与心血管安全性【14】。硬骨抑素通过其 loop2 结构域与巨噬细胞 表面 ApoER2 受体相互作用，抑制动脉粥样硬化相关心血管事件【15】。进一步 研究发现 硬骨抑素 loop3 结构域与成骨细胞 LRP4 受体结合的 “ 锚定 ” 机制，促进 硬骨抑素 loop2-LRP6 结合，从而参与硬骨抑素抑制 Wnt /β catenin 信号通路，负调控骨形成【16】。
近期 ， 团队将研究 拓展至失 应力 所致骨质流失 领域 。 香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所 张戈 讲座教授团队 （ 靶点分子机制 研究） 、粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台 王璐瑶 教授团队 （ 骨代谢 研究） 与 香港中文大学医学院 张保亭 教授团队（结构生物学研究）、 中国人民解放军空军军医大学 张舒 教授团队 （ 颈动脉功能研究 ） 、 香港中文大学 医学院 秦岭 教授 （ 欧洲科学院院士 ）及 香港浸会大学 系统医学与健康科学研究院 吕爱平 讲座 教授 （ 欧洲科学院院士 ） 合作， 在Journal ofOrthopaedicTranslation发表题为TranslationBlockinginteraction ofsclerostinloop3 with osteoblastic LRP4 counteracts bone loss without increasing arterial stiffness during mechanical unloading的研究成果。该研究在失应力模型中验证靶向硬骨抑素loop3的安全价值与抗骨质流失潜力。
本研究 采 用 模拟失应 力（机械回旋和后肢悬吊）模型 ， 首次发现硬骨抑素 loop3 结构 域 同样 通过与成骨细胞 LRP4 受体相互作用，参与贡献失应力引起的骨质流失。特异性基因敲除 或靶向 抑制硬骨抑素 loop3 结构域 ，可显著对抗 模拟失应力 小鼠 的 骨质流失，且 不 增加颈动脉僵硬度 （ 与加重颈动脉僵硬的 已上市单抗药物 形成鲜明对比 ） 。这意味着， 该 精准硬骨抑素抑制 策略在失应力环境下具有独特的心血管安全性优势。 这一 研究成果为开发用于航天员及地面 老年 长期卧床患者的心血管 安全抗 骨质流失 药物提供了关键实验依据 与转化基础 。
香港浸会大学罗 守辉骨 与关节疾病转化医学研究所张戈 讲座 教授、粤港澳大 湾区适配体 转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授、香港中文大学医学院张保亭教授 、 中国人民解放军空军军医大学 张舒 教授 为该 研究 论文的共同通讯作者。粤港澳大 湾区适配体 转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授、 香港中文大学医学院 张宁 博士 与 江和文博士 、 香港浸会大学博士研究生陶晓 卉 同学、香港中文大学医学院 马元 博士 、 中国人民解放军空军军医大学 胡泽兵 教授 为该论文的共同第一作者。 香港中文大学医学院秦岭教授 （欧洲科学院院士） 对 本 项工作 的骨代谢研究给予了关键指导， 香港浸会大学系统医学与健康科学研究院吕爱平教授（欧洲科学院院士） 对 本项工作的 分子生物学 研究提 出 了 专业建议 ，中国科学院上海技术物理研究所张涛研究员对 构建 模拟失应力 细胞 模型提供了专业 指导 。
https://authors.elsevier.com/sd/article/S2214-031X(26)00073-2
制版人：十一
参考文献
1. Stavnichuk, M. A systematic review and meta-analysis of bone loss in space travelers.NPJ Microgravity6 , 13 (2020).
2. Hughson, R.L. , et al. Increased postflight carotid artery stiffness and inflight insulin resistance resulting from 6-mo spaceflight in male and female astronauts. American journal of physiology.Heart and circulatory physiology310 , H628-638 (2016).
3. Min, Z. Research Progress on Common Nursing Models for Pressure Ulcers in Elderly Long-Term Bedridden Patients.Aging Research12 , 653-659 (2025).
4. Gaudio, A. , et al. Increased sclerostin serum levels associated with bone formation and resorption markers in patients with immobilization-induced bone loss.JClinEndocrinolMetab95 , 2248-2253 (2010).
5. Buehlmeier , J. , et al. Markers of bone metabolism during 14 days of bed rest in young and older men.JMusculoskeletNeuronal Interact17 , 399-408 (2017).
6. Palombo, C. , et al. Large artery remodeling and dynamics following simulated microgravity by prolonged head-down tilt bed rest in humans.Biomed Res Int2015 , 342565 (2015).
7. Wieser, M. , et al. Cardiovascular control and stabilization via inclination and mobilization during bed rest.MedBiolEngComput52 , 53-64 (2014).
8. Földes, I., Rapcsák , M., Szilágyi, T. & Oganov, V.S. Effects of space flight on bone formation and resorption.ActaphysiologicaHungarica75 , 271-285 (1990).
9. Takata, S. & Yasui, N. Disuse osteoporosis.The journal of medicalinvestigation:JMI48 , 147-156 (2001).
10. Weivoda , M.M. & Oursler, M.J. Developments in sclerostin biology: regulation of gene expression, mechanisms of action, and physiological functions.CurrOsteoporosRep12 , 107-114 (2014).
11. Ferrer, B.L. , et al. Assessing the Efficacy of Romosozumab in Postmenopausal Osteoporosis: An Updated Systematic Review and Meta-analysis.Journal of clinicalrheumatology :practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases31 , e119-e127 (2025).
12. Lewiecki, E.M. , et al. A Phase III Randomized Placebo-Controlled Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Romosozumab in Men With Osteoporosis.JClinEndocrinolMetab103 , 3183-3193 (2018).
13. Yuanyuan Yu 1 *, Luyao Wang 1 , Shuaijian Ni 1 , Dijie Li , Jin Liu, Hang Yin Chu, Ning Zhang, Meiheng Sun, Nanxi Li, Qing Ren, Zhenjian Zhuo , Chuanxin Zhong , Duoli Xie , Yongshu Li, Zong -Kang Zhang, Huarui Zhang, Mei Li, Zhenlin Zhang, Lin Chen, Xiaohua Pan, Weibo Xia, Shu Zhang, Aiping Lu*, Bao -Ting Zhang* & Ge Zhang*. Targeting loop3 of sclerostin preserves its cardiovascular protective action and promotes bone formation. Nature Communications 2022; 13: 4241 .
14. Luyao Wang 1 , Yuanyuan Yu 1 *, Shuaijian Ni 1 , Dijie Li 1 , Jin Liu, Duoli Xie , Hangyin Chu, Qing Ren, Chuanxin Zhong , Ning Zhang 5 , Nanxi Li, Meiheng Sun, Zong -Kang Zhang, Zhenjian Zhuo , Huarui Zhang, Shu Zhang, Mei Li, Weibo Xia, Zhenlin Zhang, Lin Chen, Peng Shang, Xiaohua Pan, Aiping Lu*, Bao -Ting Zhang * & Ge Zhang *. Therapeutic aptamer targeting sclerostin loop3 for promoting bone formation without increasing cardiovascular risk in osteogenesis imperfecta mice. Theranostics 2022; 12(13): 5645-5674.
15. Luyao Wang 1 *, Xiaohui Tao 1 , Ning Zhang 1 , Xin Yang 1 , Hewen Jiang 1 , Xiaofei Li, Shenghang Wang, Shijian Ding, Sifan Yu, Huarui Zhang, Yihao Zhang, Nanxi Li, Haitian Li, Zhanghao Li, Xiaoxin Wen, Meiheng Sun, Chuanxin Zhong , Jin Liu, Yuanyuan Yu, Xianghang Luo, Tao Zhang, Shu Zhang, Péter Ferdinandy , Yu Huang, Daqing Ma, Aiping Lu*, Baoting Zhang*, Ge Zhang*. Macrophagic sclerostin loop2-ApoER2 interaction required by sclerostin for cardiovascular protective action. Advanced Science 2026, 13(8).
16. Hewen Jiang 1 , Xiaohui Tao 1 , Sifan Yu 1 , Yihao Zhang 1 , Yuan Ma 1 , Nanxi Li, Shenghang Wang, Ning Zhang, Xin Yang, Shijian Ding, Chuanxin Zhong , Haitian Li, Zhanghao Li, Xiaoxin Wen, Huarui Zhang, Zefeng Chen, Meiheng Sun, Hang Luo, Meishen Ren, Chongguang Lei, Yuanyuan Yu, Jin Liu, Zongkang Zhang, Aiping Lu, Hui Sheng * , Dijie Li * , Luyao Wang * , Ge Zhang * , Bao -Ting Zhang * . Adipocytic sclerostin loop3-LRP4 interaction required by sclerostin to impair whole-body lipid and glucose metabolism . Nature communications 2026, 17(1): 1812 .
（可上下滑动阅览）
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
热门跟贴