在雌性生殖生命周期中，卵巢会经历数百个卵泡发育、排卵和组织再生的周期。衰老如何破坏这种精确的多细胞相互作用在时间和空间上的协调性尚不清楚。
2026年6月17日，来自麻省理工学院与哈佛大学联合建立的博德研究所的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Aging disrupts spatiotemporal coordination in the cycling murine ovary”的文章。
该研究利用先进的近细胞分辨率空间转录组学技术Slide-seq，首次系统性的构建了小鼠卵巢在自然衰老进程中的时空图谱，揭示了多细胞微环境从空间模式、时间协调性到免疫-基质稳态的全面损伤，为理解女性生育力下降提供了全新的分子和时空视角。
研究人员首先利用Slide-seq技术，对处于发情期和发情后期的年轻、中年及老年小鼠的卵巢进行了跨年龄段的大规模空间转录组分析。为了克服细胞类型高度交织的分析难题，研究人员还开发了自动化图像分割技术，对卵巢内的核心多细胞结构进行了精准剖析，不仅涵盖了卵母细胞、多种颗粒细胞亚型、卵泡膜细胞，还解析了上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮及各类免疫细胞，完美再现了卵巢内部错综复杂的动态三维微生态。
通过原位空间表达谱发现，卵母细胞在卵泡发育的不同阶段表现出高度活跃且具有严格阶段特异性的基因表达特征。随着年龄的增长，所有发育阶段的卵母细胞数量均表现出断崖式下跌。更关键的是，剩余的衰老卵母细胞在转录组水平上发生了显著的病理性改变，其中最典型的特征包括核雄激素受体、孕激素受体等基因表达的异常上调，直接损害了卵母细胞发育成熟所需的内在基因表达程序，表明卵母细胞质量的下降不仅源于数量的减少，更与其卵泡微环境内部精细转录调控的失效密切相关。
进一步研究发现，在年轻卵巢中，未成熟的窦前卵泡和发生退化的闭锁卵泡在空间上表现出高度的协同聚集性。然而，在老年小鼠卵巢中，这种原本井然有序的空间紧密联系完全消失，窦前卵泡和闭锁卵泡散乱地分布于卵巢各处。这一时空异质性的破坏，很大程度上源于卵巢基质微环境的硬化，使得原本应该精密配合、互通有无的卵泡群沦为一个个彼此孤立的“信息荒岛”。
最后，研究人员重点关注了老年卵巢广泛扩散的免疫炎性微环境中一类被称为“多核巨细胞”（MNGCs）的特殊巨噬细胞融合病理结构。通过病理切片与空间转录组的精准联合配准，研究人员发现MNGCs大量蓄积在老年小鼠的卵巢基质中，这不仅是卵巢衰老、慢性炎症与组织纤维化的绝对标志物，更是巨噬细胞发生异常融合的直接病理产物。空间分子特征显示，位于MNGCs内部的巨噬细胞表现出极其独特的转录图谱，它们显著富集了与细胞融合和补体系统密切相关的特异性基因程序。这些多核巨细胞不仅具备极强的吞噬活性，还通过持续释放促炎因子和基质重塑信号，系统性地改变了周围的基质稳态，将正常的卵巢组织一步步推向不可逆的纤维化。
总而言之，卵巢衰老反映了卵泡发育、内分泌信号传导和组织重塑过程中协调的时空结构的逐渐丧失。值得指出的是，这种组织器官层面的“协调性崩溃”在雌性生殖周期完全停止之前就已经悄然发生。该研究不仅为深入理解女性生育力下降和内分泌衰退的本质奠定了坚实的理论基石，也为未来靶向改善卵巢微环境、延缓卵巢衰老以及开发新型临床干预策略提供了极具转化价值的精准靶点。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01140-z
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