近日，复旦大学附属肿瘤医院马丁/邵志敏/狄根红/杨文涛/江一舟团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表一项最新研究成果：研究团队成功开发了一款名为HER2-LADDER的空间可解释人工智能框架，能够基于常规病理切片精准预测HER2阳性乳腺癌患者对新辅助双靶向治疗的反应，为个体化治疗决策提供了全新的工具。
队列描述与HER2-LADDER构建流程
破解临床困境：为何需要更精准的预测工具？
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌亚型的15%-20%，具有侵袭性强、预后较差的特点。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向方案联合化疗已成为该类患者新辅助治疗的标准方案。然而，临床实践中发现，不同患者的治疗反应存在显著差异——部分患者即使接受标准治疗也难以获得满意疗效，而另一些患者则可能仅需降阶梯治疗即可达到同样良好的效果。
现有的预测手段，如HER2扩增状态检测和CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞评估，虽然具有一定价值，但精度有限，难以有效区分应答者与非应答者。而基于基因测序的预测方法虽前景广阔，却因成本高昂和临床可及性不足，难以大规模推广。
AI赋能病理：从常规切片中读懂肿瘤空间密码
针对这一临床痛点，研究团队研发了HER2-LADDER系统。该系统创新性地整合了患者常规HE染色切片和HER2免疫组化切片中的空间拓扑特征，结合患者年龄、临床分期和激素受体状态等临床病理变量，构建起多模态集成预测模型。
研究团队利用两个专门的深度学习算法——HoVer-Net和D-PathAI，分别对H&E切片和HER2 IHC切片进行单细胞级别的精细分割，识别出肿瘤细胞、基质细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等微环境成分，以及肿瘤细胞的HER2膜表达强度和完整性。随后，通过单细胞形态学和拓扑学分析框架，系统提取了139个空间特征，涵盖细胞比例、聚集程度、空间距离和连接度等多个维度。
卓越预测性能：多项验证展现强大临床潜力
研究纳入了来自复旦大学附属肿瘤医院、重庆大学附属肿瘤医院等多个中心的1249例HER2阳性乳腺癌患者数据。结果显示，HER2-LADDER模型在预测标准新辅助TCbHP/PCbHP方案治疗反应方面表现优异：模型构建集：AUC达0.944；时间验证集：AUC为0.903；临床试验验证集（FASCINATE-N试验）：AUC达0.869。值得注意的是，HER2-LADDER评分每增加0.1个单位，患者治疗后未达到病理完全缓解的风险即升高近7倍，其预测能力远超传统临床病理指标。
基于HER2-LADDER评分，研究团队将患者分为三个层级：
低分组（高度敏感）：病理完全缓解率高达96.2%，适合考虑降阶梯治疗
中分组（中度敏感）：标准双靶向治疗显著优于降阶梯方案，应维持标准治疗
高分组（耐药）：对标准方案反应不佳（pCR率仅19.6%），但下一代抗体药物偶联物或酪氨酸激酶抑制剂可能带来更好的治疗效果。
这一分层策略为临床医生提供了清晰的决策路径，有望在保证疗效的同时减少不必要的治疗毒性和经济负担。
揭示生物学机制：空间异质性是关键决定因素
研究进一步通过原位空间转录组学技术，揭示了模型预测背后的生物学基础。结果显示，高分组肿瘤呈现明显的HER2表达空间异质性——肿瘤细胞中HER2强阳性和弱阳性细胞呈马赛克样混合分布，这种不均匀性限制了传统单克隆抗体的治疗效果。而在低分组肿瘤中，研究人员发现了密集且空间协调的免疫细胞簇，尤其是中性粒细胞与辅助性T细胞的紧密相互作用。进一步的配体-受体分析表明，这些中性粒细胞可能发挥非经典抗原呈递细胞的功能，激活下游效应免疫细胞，形成强大的抗肿瘤免疫应答。
研究意义与未来展望
HER2-LADDER的核心优势在于，它仅利用临床常规获取的病理切片即可实现精准预测，无需额外的昂贵检测。这不仅大大降低了临床应用门槛，也为资源有限的医疗机构提供了切实可行的精准诊疗工具。同时，该模型在辅助治疗场景中也展现出显著的预后价值——高分组患者的总体生存率和无病生存率均显著低于低分组，提示其在术后治疗决策中同样具有潜在应用价值。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02734-0
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