随着高通量测序技术的发展，转录后RNA修饰在表观遗传调控中的关键作用日益凸显。在众多RNA修饰中，5-甲基胞嘧啶（m5C）广泛参与调节mRNA的核外转运、稳定性及翻译效率，其修饰异常与肿瘤等疾病的发生发展密切相关。传统研究多通过全局过表达或敲除m5C甲基转移酶/去甲基化酶实现修饰水平调控，这种非特异性方式会引发全转录组范围的修饰紊乱，无法精准解析单个m5C位点的生物学功能。然而，近年来基于CRISPR-Cas系统开发的靶向RNA m5C编辑工具普遍不可逆，且缺乏时空维度的动态调控能力。这不仅限制了对单一m5C位点动态调控机制的深入解析，也阻碍了其在肾细胞癌（RCC）等复杂疾病靶向治疗中的转化应用。
近日，浙江大学医学院附属第二医院泌尿外科常务副主任文甲明团队联合深圳市第二人民医院转化医学研究院副院长刘宇辰团队在Genome Biology发表题为IDMME and IDMDE: inducible CRISPR-dCasRxplatforms for spatiotemporal RNA m5C editing的研究论文。该研究创新性地开发了基于脱落酸（ABA）诱导的CRISPR-dCasRxRNAm5C靶向甲基化（IDMME）和去甲基化（IDMDE）系统，实现了位点特异的RNAm5C动态可逆修饰；并进一步整合光笼锁技术赋予了该系统精准的时空双维调控能力，为深入解析RNA表观遗传机制及探索基于RNA修饰的靶向治疗策略提供了灵活且具有潜力的研究平台。
该研究首先基于dCasRx蛋白和化学诱导邻近二聚化系统，通过精细的结构域截短设计以提取NSUN2及TET2核心催化结构域，成功构建了IDMME和IDMDE双向编辑平台。体外实验证实，通过脱落酸的添加与去除，该系统能够靶向招募效应蛋白，对特定mRNA位点进行高效、可逆的m5C写入或擦除，并展现出较低的脱靶效应。为了探究该系统的生物学及治疗功能，研究团队将其应用于肾细胞癌模型中进行深入验证。结果发现，利用IDMME特异性诱导SLC7A11 mRNA发生m5C甲基化，可增强该转录本的稳定性并显著抑制肾癌细胞的铁死亡；另一方面，利用IDMDE靶向消除TRAF7 mRNA的m5C修饰，不仅在体外显著削弱了肾癌细胞的增殖与迁移能力并诱导其凋亡，更在AAV9病毒介导的裸鼠皮下移植瘤模型中有效抑制了肿瘤的体内生长，证实了其作为肿瘤精准治疗策略的可行性。此外，研究团队还引入了光响应的笼锁脱落酸，成功实现了对m5C编辑系统的光控激活，赋予了该平台在特定空间和细胞群体中的时空控制能力。这些发现不仅为解析RNA m5C修饰的动态调控机制与位点特异性生物学功能提供了精准可控的研究工具，也为肾细胞癌等恶性肿瘤的表观精准治疗提供了极具转化前景的技术策略，有力推动了RNA表观编辑技术从基础研究向临床转化的进程。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-026-04150-7
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