在哺乳动物的脑室和呼吸道中，大量运动纤毛通过协同摆动驱动脑脊液循环和黏液清除，这一过程依赖轴丝内部径向辐条复合体介导的机械力信号传导。过去人们已认识到不同物种的径向辐条在形态上存在差异，但对后生动物在进化中是否获得了特有的亚基来支撑组织层面的协调摆动功能并不清楚。2026年6月24日，浙江大学张倩婷、余超、桂淼课题组与中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所朱学良课题组合作完成了题为“RGS22 is a metazoa-specific radial spoke component required for coordinated ciliary beating”的研究，该工作发现RGS22蛋白是后生动物特有的径向辐条1/2复合体组分，其缺失会破坏纤毛轴丝结构稳定性并导致小鼠脑积水。
研究团队首先通过序列分析和系统发育树构建发现，RGS22蛋白存在于所有具有运动纤毛的后生动物中，却在领鞭毛虫等原生生物中完全缺失，说明这是一个后生动物特异的分子。有意思的是，小鼠RGS22蛋白包含四个串联的RGS结构域，但这四个结构域均缺乏与Gα亚基结合的关键保守残基，表面电荷分布也与典型的RGS蛋白截然不同，提示RGS22不太可能作为经典的G蛋白信号调节因子发挥作用。通过自制特异性抗体，研究团队在多种组织的多纤毛上皮细胞中检测到RGS22的表达，包括脑室管膜、气管、输出小管和输卵管，其表达起始时间与运动纤毛发生精确同步。利用超分辨SIM成像和免疫电镜，他们进一步看到RGS22沿轴丝中央腔呈点状分布，并与已知径向辐条标志物AK8共定位，但AK8敲除后RGS22在纤毛中的定位被完全破坏，表明RGS22锚定于径向辐条复合体依赖于AK8的存在。免疫共沉淀结合质谱分析鉴定出多个径向辐条组分，却没有检测到任何G蛋白，这从相互作用层面再次佐证RGS22行使的是结构功能而非信号调控功能。
为探索RGS22的生理作用，团队构建了Rgs22基因敲除小鼠，发现在出生后第8天到第15天之间，敲除小鼠的侧脑室面积开始进行性扩大，到第30天时超过半数的动物表现出明显脑积水体征，包括圆顶状头骨和脊柱后凸畸形，且约50%的小鼠在出生后60天内死亡。在组织层面，脑室管膜上皮的多纤毛细胞虽然初始分化正常，但纤毛数量随年龄增长进行性减少且长度明显缩短，气管上皮也出现类似的纤毛缩短现象。与此形成对照的是，在体外培养体系中，敲除小鼠的多纤毛细胞在血清饥饿后第8天和第10天仍能正常分化形成多纤毛，纤毛长度与野生型没有显著差异，说明RGS22参与的是纤毛在体内的长期维持而非初始组装。冷冻电子断层扫描重建发现，敲除小鼠室管膜纤毛轴丝的RS1远端密度显著减弱或发生倾斜，RS1在96纳米重复单元中的结构完整性明显受损，并且多个双微管上的外动力蛋白臂呈现部分丢失。然而用免疫荧光染色检测径向辐条头部和颈部核心组分RSPH3B、RSPH4A、AK8以及外动力蛋白臂重链DNAH9，它们在敲除纤毛上的定位和丰度都与野生型没有差异，说明RGS22的缺失没有破坏这些组分的运输和组装，而是削弱了RS1复合体在机械力作用下的抗形变能力。
随后，研究团队用高速转盘共聚焦显微镜追踪室管膜组织表面的荧光微球，发现敲除小鼠脑室表面的液体流速比野生型下降了约60%到70%，并且严重脑积水个体的流速进一步降低。团队进一步地实时成像观察显示，野生型室管膜上超过90%的多纤毛细胞束表现为方向一致且同步摆动的成熟模式，而敲除小鼠中这一比例在轻度脑积水个体降至约45%，在重度个体中仅为15%左右，取而代之的是大量细胞束出现方向混乱或纤毛间摆动不同步的异常状态。研究团队用基体标志物CEP164和基足足标志物γ-tubulin染色后发现，敲除室管膜细胞中基体的旋转极性分布变得十分散乱，整个视野的平均向量长度从野生型的0.984降至重度个体的0.608。此外，在精子鞭毛中，RGS22同样定位于轴丝中央腔且缺失后导致RS1远端密度减弱以及RS2-RS3桥连结构丢失，虽然敲除雄鼠仍可育，但精子数量下降、前向运动能力受损，体外受精率从83.8%降至28.1%。该研究为理解脑积水和原发性纤毛运动障碍的发病机制提供了新的分子靶点，也为后生动物运动纤毛在进化中获得结构优化以适应组织层面协调摆动需求提供了直接证据。
READING
BioPeers
热门跟贴