胰腺癌被称为"癌王"，并非虚名。
它的凶险之处，在于沉默。早期几乎没有症状，等到确诊时，患者往往已处于局部晚期或转移阶段。美国数据显示，胰腺癌整体5年生存率仅13.7%，2026年预计新增病例67530例，死亡却高达52740例——发病和死亡的数字几乎接近，这在常见癌种里极为罕见。
难治的根源，藏在它的生物学特征里。超过90%的胰腺导管腺癌携带KRAS突变。KRAS突变后，细胞增殖信号持续开启，肿瘤由此失控生长。而RAS蛋白结构特殊、结合口袋不明显、细胞内信号网络复杂，RAS长期被视为难成药靶点。即便近年出现的KRAS G12C抑制剂证明了这条路可以走通，G12C突变在胰腺癌中的占比依然有限，大多数患者仍无精准治疗可言。
转机出现在2026年。
4月，Revolution Medicines公布了daraxonrasib的全球III期研究结果。这款口服药物的设计思路，是同时抑制多种活化状态的RAS蛋白，而不局限于某一突变亚型。在既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者中，daraxonrasib组中位总生存期达到13.2个月，对照化疗组仅6.7个月，死亡风险下降60%。对于长期没有有效后线选择的胰腺癌来说，这已是一次真实的临床突破。
两个月后，另一组数据让人更加难以忽视。6月，Tango Therapeutics公布了PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）抑制剂vopimetostat联合daraxonrasib的I/II期初步结果：在MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失、RAS突变的转移性胰腺癌患者中，客观缓解率达到92%，6个月无进展生存率达到90%。样本量尚小，结论需要更大规模研究验证，但这组数字本身已经足够震撼。
MTAP缺失，意味着肿瘤对PRMT5抑制剂产生了特殊的脆弱性，这正是合成致死策略的逻辑：不是正面攻击肿瘤，而是找到它独有的弱点，精准击破。
两组数据，两条路径。Daraxonrasib让RAS药物在胰腺癌中第一次展现出明确的生存获益；vopimetostat则把合成致死的可能性，真实带入了这片曾经几乎没有精准治疗的土地。一个沉寂太久的癌种，正在成为肿瘤精准治疗最值得关注的新战场。
合成致死开发方向的意义
Vopimetostat数据最大的意义，在于它背后对应的是PRMT5与MTAP缺失这一合成致死开发方向。
PRMT5，参与RNA剪接、基因表达调控和细胞增殖等过程；MTAP，则是一种代谢相关酶。部分肿瘤会发生MTAP基因缺失，导致细胞内MTA积累，使肿瘤细胞对特定PRMT5抑制更加敏感。
MTAP协同型PRMT5抑制剂的设计思路，就是利用MTAP缺失肿瘤细胞的特定脆弱性，实现更有选择性的PRMT5抑制。MTAP缺失本身造成肿瘤细胞代谢状态改变，却不一定直接导致细胞死亡；PRMT5抑制进一步打击这些细胞赖以维持功能的关键环节，使其生长和存活能力受到更强限制。药物开发者希望借此形成治疗窗口，让PRMT5抑制更多作用于带有MTAP缺失背景的肿瘤细胞。
总结下来，合成致死的核心，是把肿瘤细胞自身的缺陷转化为治疗机会。肿瘤细胞带有某种遗传或代谢异常时，未必会立刻死亡，因为它仍可依赖其他通路维持生长和存活。但如果药物进一步打击这条补偿通路，就像围点打援那样，让两个原本单独不足以致死的因素叠加，就可能使肿瘤细胞无法继续存活，这也是所谓合成致死名称的由来。相比直接杀伤所有快速增殖细胞，合成致死更强调利用肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，形成选择性治疗窗口。
合成致死基本原理示意图/图源：维基百科
Vopimetostat与daraxonrasib在胰腺癌中的联用数据，把胰腺癌这一高未满足需求癌种、RAS药物在胰腺癌中的临床突破，以及MTAP缺失背景下PRMT5抑制剂带来的合成致死机会连接到了一起。
PARP之后，合成致死寻找新的支点
合成致死已经有过成功的药物开发范例，PARP抑制剂是这一思路走向临床和商业化成功的代表。BRCA1或BRCA2缺陷会削弱肿瘤细胞修复DNA双链断裂的能力，但肿瘤细胞仍可依赖PARP参与的另一类DNA损伤修复机制维持生存。PARP抑制剂进一步阻断这条修复路径后，BRCA缺陷肿瘤细胞难以维持基因组稳定，最终走向死亡。
代表药物是阿斯利康与默沙东合作开发的olaparib（奥拉帕利）。2014年，olaparib先后在欧盟和美国获批，成为全球首个上市的PARP抑制剂。美国FDA最初批准其用于接受过三线及以上化疗的胚系BRCA突变晚期卵巢癌患者，欧盟则批准其用于铂敏感复发BRCA突变卵巢癌的维持治疗。这一批准标志着合成致死第一次真正转化为可上市的肿瘤药物。
Olaparib之后，PARP抑制剂逐步扩展至乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等BRCA突变或同源重组修复缺陷相关肿瘤。这个过程证明，合成致死要形成真正的药物价值，需要同时具备几个条件：明确的肿瘤遗传缺陷，可药物干预的依赖通路，可以通过分子检测筛选的患者人群，以及能够被临床研究验证的治疗获益。
PARP抑制剂的成功，也让产业界长期寻找PARP之后的新支点。这个新支点需要足够清晰、足够可干预、足够可成药，也需要能够在临床数据中显示治疗窗口。PRMT5与MTAP缺失受到关注，正是因为它开始具备这些要素的雏形。MTAP缺失提供了可识别的肿瘤缺陷，PRMT5提供了可药物干预的靶点，胰腺癌中的vopimetostat数据则给出了早期临床刺激。
MTAP方向升温：从PRMT5扩展到MAT2A
围绕MTAP缺失的开发已经不再局限于Tango一家公司。同一方向上，其他公司也在加快推进。IDEAYA与罗氏已经围绕MTAP缺失、RAS突变胰腺导管腺癌开展临床合作，评估IDEAYA的MTA协同型PRMT5抑制剂IDE892与罗氏的pan-RAS抑制剂RG6505的联用效果。IDEAYA披露，MTAP缺失在胰腺导管腺癌中的比例最高可达约40%，且几乎所有MTAP缺失胰腺导管腺癌均伴随RAS突变。这个信息使PRMT5与MTAP缺失在胰腺癌中的开发逻辑更加清楚：它对应的并非难以识别的泛人群，而是可以通过分子检测进一步界定的患者群体。
BMS的navlimetostat则显示了跨国药企对这一方向的更高强度投入。navlimetostat，即BMS-986504，是选择性MTA协同型PRMT5抑制剂。其MountainTAP-30研究正在未经治疗、MTAP纯合缺失的转移性胰腺导管腺癌患者中开展随机II/III期验证，比较navlimetostat联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨，与安慰剂联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨的临床效果差异。
阿斯利康也在推进AZD3470。该药同样指向PRMT5抑制，正在MTAP缺陷晚期或转移性实体瘤中开展I/IIa研究，评估单药以及与其他抗癌药物联合使用的安全性、耐受性、药代、药效和初步疗效。Tango、IDEAYA、BMS、阿斯利康在相近时间段内围绕MTAP缺失和PRMT5开展临床布局，说明这一方向已经形成实质性认同。胰腺癌是最受关注的切入场景，MTAP缺失实体瘤则提供了更大的适应症扩展空间。
MTAP缺失相关合成致死也没有局限于PRMT5。MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶2A）是另一条重要路径。MTAP缺失会改变细胞内甲硫氨酸循环和甲基供体生成，使肿瘤细胞对MAT2A功能更加敏感。2026年2月，吉利德获得中国勤浩医药旗下GH31的全球独家权益。这笔交易把MTAP缺失合成致死从PRMT5进一步延展到MAT2A，也说明跨国药企关注的是MTAP缺失这一分子缺陷背后的系统性开发机会。
中国资产进入合成致死交易链条
中国公司已经明确参与到这一轮合成致死的热潮中。2025年3月，Bayer获得苏州浦合医药口服小分子MTA协同型PRMT5抑制剂的全球独家开发、生产和商业化权益。该项目进入Bayer管线后代号为BAY 3713372，用于MTAP缺失实体瘤，并已启动全球I期首次人体剂量递增研究。Bayer披露，MTAP缺失约见于10%至30%的癌症。浦合项目的价值在于，它直接对应PRMT5与MTAP缺失这一合成致死方向，且已经被跨国药企纳入全球开发体系。
微芯生物也在推进同一方向。2026年3月，其自主研发的CS08399片获得国家药监局临床试验批准，用于MTAP缺失实体瘤和淋巴瘤。CS08399是一款透脑、口服、MTA协同型PRMT5小分子抑制剂，设计目的在于靶向PRMT5-MTA复合物，并选择性诱导MTAP缺失型肿瘤细胞发生细胞周期阻滞与凋亡。
上文提及的勤浩医药开发的口服MAT2A抑制剂 GH31也是中国药企与跨国制药巨头在合成致死领域合作的案例，它面向MTAP缺失实体瘤。2026年2月，吉利德获得GH31全球独家权益，交易包括8000万美元首付款、最高14.5亿美元开发、注册和商业化里程碑，以及分级双位数销售提成。
中国公司在合成致死领域的布局也延伸到DNA损伤修复方向。恒瑞HRS-1167是一款选择性PARP1 trapping inhibitor，2023年曾被德国默克（Merck KGaA）获得中国以外全球权益，交易包括1.6亿欧元首付款和最高14亿欧元潜在总金额（包括SHR-A1904选择权）。虽然海外合作出现了终止的情况，但HRS-1167在国内仍有临床推进。2026年ASCO披露的中国I/II期研究显示，HRS-1167联合阿比特龙和泼尼松在HRR突变转移性去势抵抗性前列腺癌中显示初步活性；30mg组和50mg组PSA50应答率分别为36.4%和52%，BRCA突变亚组中PSA50应答率分别达到100%和81.8%。这一案例显示，中国公司在合成致死方向的参与已经从经典PARP抑制剂延伸到下一代选择性PARP1资产，并开始进入更细分的分子人群验证。
中国AI在合成致死药物开发的进展
2026年上半年，AI药物发现平台也开始进入合成致死资产开发的公开视野。英矽智能在AACR 2026展示了ISM1745的临床前数据。ISM1745是一款MTA协同型PRMT5抑制剂，面向MTAP缺失肿瘤，临床前研究显示其在MTAP缺失细胞中具有较高选择性，并在异种移植模型中显示抗肿瘤活性。
晶泰科技与智擎生技合作开发的PEP08则已进入临床阶段。PEP08是一款新一代MTA协同型PRMT5抑制剂，已获得澳大利亚和中国台湾地区I期临床试验许可，并于2026年5月开始实体瘤I期研究入组。该项目由晶泰科技AI与机器人平台支持发现，设计目标包括提高MTAP缺失肿瘤选择性，并减少第一代PRMT5抑制剂常见的血液毒性限制。PEP08推进后，晶泰科技与智擎生技又启动第二个合成致死项目，显示AI平台已经开始从单个PRMT5项目延伸到连续项目合作。对中国合成致死资产而言，这类案例补充了浦合、勤浩等BD交易之外的另一条路径：AI平台参与早期分子设计，并通过合作伙伴推进海外或多地区临床开发。
总结与展望
合成致死开发正在从PARP/BRCA向更广泛的分子背景扩展。DNA损伤修复仍是基础领域，选择性PARP1、PARG、ATR、WEE1、DNA-PK和POLQ等靶点继续推进；MTAP缺失推动PRMT5和MAT2A成为活跃方向；MSI-H肿瘤使WRN进入开发视野；CCNE1扩增、FBXW7或PPP2R1A突变等细胞周期异常背景下，WEE1和PKMYT1也受到关注。不同路径的生化机制并不相同，但共同基础是利用肿瘤细胞已有的遗传或代谢缺陷，进一步阻断其依赖通路，从而形成相对正常细胞更清晰的治疗窗口。
胰腺癌领域daraxonrasib与vopimetostat数据的披露，提高了RAS驱动肿瘤和MTAP缺失合成致死路径的行业可见度。PARP抑制剂已经证明合成致死策略可以形成临床价值和商业价值，PRMT5、MAT2A以及选择性PARP1等方向则提供了新的资产筛选入口。跨国药企对这类项目的关注，仍然取决于几个核心条件：分子人群是否清晰可检测，依赖靶点是否具备成药性，早期疗效信号是否足够明确，治疗窗口是否能够支撑全球开发。
交易窗口打开后，资产质量筛选也会更加严格。肿瘤缺陷、患者筛选、靶点成药性、治疗窗口和临床获益验证，将共同决定项目能否进入全球合作与并购视野。中国药企已经在PRMT5、MAT2A和选择性PARP1等方向取得交易和临床进展，后续价值仍将取决于机制深度、数据强度和全球开发可行性。
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