Nature | 兰雨/肖振宇/刘兵合作破解人类造血起源之谜|亚群|卵黄|原肠|细胞|胚层

人类胚胎发育的原肠运动（gastrulation）阶段，是早期胚胎发育过程中最神秘、最引人入胜的乐章之一。如果说受精开启了生命发育，那么原肠运动则如同一部宏大交响作品中决定全曲走向的核心乐章：在这一阶段，胚胎从相对简单的双胚层结构进入多胚层组织化、体轴极性建立、细胞命运分配和器官发生准备状态的系统性重构过程。细胞不再只是处于发育潜能开放的状态，而是开始在特定时间、特定空间获得明确的谱系位置和发育方向，胚胎的空间坐标、组织和器官建成蓝图也由此逐步确立。然而，由于这一阶段胚胎样本稀缺，围绕原肠运动发生前后的人类胚胎发育机制，一直是发育生物学最核心、也最难以直接研究的问题之一。长期以来，人类早期胚胎研究更多集中于原肠运动期间及其之后的三胚层形成、谱系分化和器官原基建立。然而，真正决定原肠运动如何启动、体轴如何预先布设、关键谱系如何提前特化的事件，往往发生在原肠运动之前这一极其短暂而关键的窗口期。作为最早建立的细胞谱系，基于小鼠研究的传统观点认为，血液系统均来自原肠运动产生的中胚层，最早的血细胞则发生自原肠运动来源的胚外中胚层。然而，人类早期造血发生的时空规律仍是未解之谜。

2026年6月24日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）兰雨研究员、北京理工大学肖振宇教授与解放军总医院第五医学中心刘兵研究员合作在Nature杂志发表了题为Epiblast diversification and blood formation in a human pregastrula的研究论文。该研究聚焦一枚极为珍贵的卡内基6期（CS6，受精后约13至14天）人类早期胚胎样本，系统解析了原肠运动启动前夕胚胎内部细胞身份、空间位置、发育来源与潜在命运之间的关系。研究团队通过高分辨率组学和胚胎三维空间重建，将细胞的分子状态放回其真实胚胎空间环境之中，从而在原肠运动之前这一关键窗口回答早期发育中最根本的问题：此刻是谁，位于何处，来自哪里，走向何方。

研究发现，在原肠运动真正展开之前，上胚层已经出现显著的内部异质性和命运预分化特征。其中，上胚层亚群-1（Epiblast-1）呈现独特的分子状态和空间分布特征，提示其可能代表一种原肠运动前的组织者样祖细胞状态，具有参与体轴建成和胚胎模式化的潜在功能。与此同时，来自下胚层（hypoblast）的细胞群已显示出向卵黄囊造血谱系特化的发育趋势，提示人类第一波血液发生可能在原肠运动启动前即已出现早期分子和空间征象。该研究不仅揭示了人类原肠运动前上胚层命运分化和胚外造血起源的重要规律，也将人类体轴建立和血液谱系特化的观察窗口前移，为理解人类早期胚胎组织者起源和原始造血发生提供了关键证据。

1、锁定关键窗口期：解析原肠运动启动前的胚胎发育全景

研究团队首先获得了一例形态保存完整、基因组状态正常的人类CS6胚胎样本，胚体直径约1 mm。形态学观察显示，该胚胎尚未形成原条；进一步结合不同发育阶段的人类胚胎转录组数据进行比较分析发现，与更晚的CS7相比，该样本中尚未出现典型原肠运动相关标志基因及相应细胞状态，提示其处于原肠运动启动前夕这一极其关键的发育窗口。

在此基础上，通过连续组织切片、高分辨率分子测量、三维空间重建与计算推断，获得了覆盖49张连续切片、约22万个近单细胞尺度空间数据点的胚胎空间信息。研究并非仅仅描绘细胞分布图谱，而是将每一个细胞群的分子身份重新放回其真实胚胎位置之中，构建出涵盖上胚层、下胚层、羊膜、卵黄囊和胎盘滋养层等关键谱系，包含19个细胞亚群的人类原肠运动前胚胎高精度空间发育图谱。该图谱使研究者得以在原肠运动尚未发生之前，系统追问不同细胞群“此刻是谁、位于何处、来自哪里、走向何方”，从而为解析体轴预建、谱系分化和早期造血特化提供了关键依据。

2、更新认知：上胚层的细胞异质性和分化轨迹

原肠运动的核心是上胚层分化形成三胚层，而原肠运动启动前上胚层的命运预分化机制不甚明晰。本研究结合基因表达状态和空间分布位置的差异识别了4个上胚层亚群（Epi1-4）。其中，Epi1亚群高表达GSC、CHRD、NOTO、HHEX、FOXA2等脊椎动物组织中心的核心基因，整合分析和跨物种比较发现Epi1与后续CS7/8胚胎的原结（Node）和脊索（Notochord）转录组高度相似，代表Epi1可能是一类组织中心细胞的前体。Epi2和Epi3富集干性维持相关特征和通路，代表更原始的上胚层亚群；而Epi4开始少量表达原肠运动相关特征基因如TBXT，代表即将发生原肠运动的亚群。

进一步，通过拟时序分析结合干性评分等多维度手段，研究揭示了CS6阶段，以低分化状态的Epi3亚群为起点的三条独立发育路径：分别向羊膜、Epi4（未来原肠运动）、Epi1（组织者前体）定向分化，证明人类胚胎在原肠运动正式启动前，上胚层已完成关键的命运预特化。

3、改写教科书：人类原始造血始于原肠运动之前的下胚层

既往基于小鼠的经典理论认为，原始造血起源自原肠运动产生的胚外中胚层，人类原始造血被认为起始于CS7阶段，但细胞起源仍存争议。本研究在尚未启动原肠运动的CS6胚胎卵黄囊中，检测到完整的三大原始造血谱系，即原始红细胞、原始巨核细胞、髓系细胞前体，直接证明人类原始造血的启动时间早于既往认知，且独立于原肠运动进程。

更关键的是，结合基因表达特征、跨时间点数据整合和轨迹分析等多维手段显示，人类最早的造血细胞并非源自经典的上胚层，而是下胚层衍生的胚外中胚层，终结了领域内关于人类早期造血细胞起源的长期争议。同时，该阶段胚胎尚未出现内皮细胞，提示人类首个造血细胞的发生可能早于内皮细胞发育，为内皮和造血发育时序提供了新的视角和证据。

4、识别空间分区：两大功能区域精准调控不同造血谱系分化

本研究利用空间转录组的优势，识别了卵黄囊存在两类特征迥异的胚外中胚层细胞亚群（YS.EXMC1和YS.EXMC2）：位于卵黄囊近端后侧的YS.EXMC1，高表达髓系发育核心基因如MPO、PRTN3，主要分化产生原始髓系前体细胞；位于卵黄囊远端前侧的YS.EXMC2，高表达红系、巨核系基因HBE1和PF4，主要发育为红系和巨核系。

细胞互作分析揭示了微环境信号的精准调控机制：近端后侧区域的下胚层通过Hedgehog信号调控髓系分化，远端前侧区域的卵黄囊内胚层通过维甲酸、EPO、PARs信号，分别促进红细胞与巨核细胞成熟，完美解释了不同造血谱系的空间特异性发生的微环境基础。

5、溯源巨噬细胞起源：发现独立的小胶质细胞预分化通路

组织驻留巨噬细胞尤其是小胶质细胞的胚胎起源，是免疫发育领域的研究热点。该团队前期系统解析了造血干细胞出现前人卵黄囊来源巨噬细胞的两波起源（详见BioArt报道：），但人原始巨噬细胞的细胞起源和发育路径仍不明晰。通过与人巨噬细胞最早出现的CS7阶段单细胞数据的联合分析，本研究首次系统厘清了人卵黄囊巨噬细胞的双重起源和发育路径。

研究发现，CS6出现的原始髓系前体pMP是区别于后期MYB阳性卵黄囊来源髓系偏向祖细胞（YSMP）的全新造血祖细胞类型。pMP倾向直接分化为原始巨噬细胞，并提前表达小胶质细胞特异性标志基因，是人胚最早的巨噬细胞前体，且独立于YSMP分化路径。

这一发现证实人早期存在两波不依赖造血干细胞的卵黄囊巨噬细胞发生，其中早期pMP介导的分化路径是小胶质细胞的核心起源，揭示了小胶质细胞发育的固有编程机制，拓展了“微环境诱导为主”的传统认知。

综上所述，本研究首次构建了人类原肠运动起始前胚胎高分辨率空间转录组图谱，阐明了上胚层的细胞异质性和三重分化路径；揭示了造血发生早于原肠运动及其下胚层起源；发现了卵黄囊两个细胞构成不同、谱系层级特异、空间独立的造血功能区域。上述发现具有重要的理论价值，除刷新对于人类早期造血发生的认识，使我们得以重新审视物种进化过程中重要组织器官发生的保守与差异，也为血液细胞的体外重头再生和人类早期发育异常研究提供生理参考和全新思路。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）兰雨研究员、北京理工大学肖振宇教授与解放军总医院第五医学中心刘兵研究员为本论文的通讯作者，北京理工大学肖振宇教授、解放军总医院第五医学中心公彦栋副研究员、北京理工大学硕士研究生杨晓龙、郑州大学第一附属医院何南南助理研究员为本文的第一作者。

另：兰雨/刘兵联合招生团队长期招聘博士后（），该课题组长期致力于血液与血管系统发育研究，科学发现发表在Nature（3篇）、Cell、Cell Research（7篇）、Cell Stem Cell（4篇）、Immunity、Nature Immunology、Nature Cell Biology等杂志。欢迎血液、免疫或生信分析相关方向优秀博士或博士研究生联系咨询！

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10698-y

制版人：十一

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