幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是全球最常见的慢性感染病原体之一，与慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等多种胃部疾病密切相关。随着Hp对常用抗生素耐药率不断升高，传统根除治疗效果持续下降。同时，广谱抗生素治疗还会对肠道共生菌群造成影响，增加微生态失衡风险。因此，开发兼具高效抗菌、低耐药风险及微生态友好特征的新型抗Hp药物已成为当前研究的重要方向。
近日，海南医科大学毕洪凯教授和同济大学贾佳副教授团队在Advanced Science发表题为Multi-TargetingCarnosicAcid Kills Drug-ResistantHelicobacter pyloriWith Narrow-Spectrum Activity的研究论文。该研究发现中药单体化合物鼠尾草酸（Carnosic acid，CA）具有显著且特异性的抗Hp活性，能够通过抑制尿素酶活性、破坏生物被膜、削弱细菌运动能力及损伤细胞膜等多种机制协同杀灭Hp。更重要的是，CA在长期连续传代过程中产生明显耐药性，并且对肠道菌群结构影响极小，在多重耐药Hp感染小鼠模型中表现出优于标准三联疗法的治疗效果。为耐药Hp感染治疗提供了一种兼具多靶点作用和菌群友好特征的新策略。
1. CA对Hp具有高效且特异性的杀菌活性
研究发现，CA对包括多重耐药临床分离株在内的多株Hp均表现出显著抗菌活性，其MIC50和MIC90值分别为8和16 μg/mL，且未发现交叉耐药现象。CA具有明显的窄谱抗菌特征，杀菌速度快于甲硝唑，并在连续传代60天后仍未诱导耐药产生。此外，CA在模拟胃酸环境下仍保持优异抗菌活性，显示出良好的抗Hp应用潜力。
2. CA对Hp尿素酶具有显著抑制作用
尿素酶是Hp适应胃内强酸环境并实现长期定植的重要毒力因子。研究发现，CA能够剂量依赖性抑制Hp尿素酶活性，其抑制效果优于经典尿素酶抑制剂乙酰羟肟酸。进一步研究表明，CA可直接结合尿素酶UreA亚基，并与活性中心关键位点发生相互作用，从而抑制酶活性，通过削弱其酸适应能力和定植能力，进一步增强抗感染效果。
3、CA可显著抑制Hp生物被膜形成并削弱其运动能力
生物被膜形成和鞭毛介导的运动能力是幽门螺杆菌持续感染和耐药的重要原因。研究发现，CA能够显著抑制生物被膜形成，并有效清除成熟生物被膜中的细菌，其作用明显优于甲硝唑。多种检测方法均证实，CA可高效杀灭生物被膜内部细菌。与此同时，CA还能够显著降低细菌运动能力，即使在亚抑菌浓度下仍可明显削弱细菌游动行为。上述结果表明，CA不仅能够直接杀菌，还可干扰Hp的定植和持续感染过程。
4. CA通过破坏细胞膜结构与功能发挥杀菌作用
为探究CA的杀菌机制，研究团队进一步分析了其对细菌细胞膜的影响。结果发现，CA处理后细菌细胞膜发生明显损伤，表现为膜结构破裂、通透性增加以及胞内物质外泄。此外，CA处理后细菌膜电位下降、跨膜pH梯度消散，提示其可干扰质子动力势（PMF）系统。同时，CA处理还显著诱导细胞内活性氧（ROS）积累，进一步放大细胞损伤效应。
5. CA在体内有效清除Hp感染且对肠道菌群影响较小
在敏感及多重耐药Hp感染小鼠模型中，CA联合奥美拉唑均表现出显著治疗效果。在多重耐药菌株感染模型中，其细菌清除能力甚至优于标准三联疗法。组织病理学分析显示，CA治疗后胃黏膜损伤和炎症反应明显改善，且未观察到明显毒性反应。值得关注的是，与传统三联疗法相比，CA治疗对肠道菌群多样性及群落结构影响较小，能够较好地维持肠道微生态稳态。这种“高效杀菌而少扰动菌群”的特性，使其成为精准抗幽门螺杆菌治疗策略的潜在候选分子。
本研究发现，天然产物鼠尾草酸（CA）能够高效清除敏感及多重耐药幽门螺杆菌，并兼具低耐药风险、窄谱抗菌和微生态友好等优势。机制上，CA通过抑制关键毒力因子并破坏细菌膜功能等多重途径协同发挥抗菌作用。该研究不仅为耐药幽门螺杆菌感染提供了新的候选药物，也为开发精准靶向、减少菌群扰动的新型抗感染治疗策略提供了重要思路。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76080
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