罕见病，又称“孤儿病”，是一组严重危害人类健康的疾病。其特点是多数病因不明、治疗极为困难，且往往具有较高的致残率和致死率。由于其病情的复杂性和严重性，罕见病已成为重要的医学研究前沿重点。发育性癫痫性脑病是重要的罕见病之一，为一组具有临床和遗传异质性的癫痫综合征，以难治性癫痫发作、严重脑电图异常以及神经发育迟缓或倒退为特征，对患者造成严重的认知、运动及生活质量损害，同时给社会带来沉重的医疗与经济负担。其中，Lennox-Gastaut综合征（LGS）为典型代表，以儿童起病的多种癫痫发作类型为特征，包括强直发作和/或脑电图上持续的阵发性快活动/多棘波。当前普遍认为LGS的主要病因是基因变异。但由于LGS主要为散发病例，其致病基因的研究一直没有突破，目前仅发现少数几个基因可能与LGS有关。
近日，广州医科大学神经致病基因与离子通道病教育部重点实验室在罕见病领域取得重要突破，发现儿童癫痫性脑病的新致病基因，及确定了相应的基因致病谱。相关研究成果发表于遗传学权威期刊《Genes & Diseases》。该研究由广东省精准医学应用学会癫痫分会顾问、广州医科大学附属第二医院廖卫平教授发起和领导，联合全国21家癫痫中心，建立了目前最大的“家系三人组”LGS队列，共纳入241例样本。通过三人组全外显子组测序和分析，发现了3个LGS新致病基因（SBF1, CELSR2和 TENM1 ）、6个潜在致病基因，以及41个候选基因（图1）。该研究进一步确定了LGS的致病基因谱，其中经典的致病基因占22%，新发现的致病基因占34%，其余可能与2个以上的致病基因有关，为临床诊断和治疗提供了重要依据。同时，该研究还发现患者对药物的治疗反应与基因变异的亚分子效应有关，为个体化治疗和预后改善指明了方向。
图1 通过个体化分析方法靶向和定义新的致病基因
该研究主要由广州医科大学附属第二医院为主完成，第一作者是广东省精准医学应用学会癫痫分会常务委员石奕武教授，通讯作者是廖卫平教授。参与单位包括吉林大学第一医院、佛山市妇幼保健院、广东三九脑科医院、深圳市儿童医院、河南省人民医院、广州市第一人民医院、湖南省儿童医院、新疆维吾尔自治区儿童医院、徐州市中心医院、郑州大学第一附属医院、暨南大学、华大基因等。该研究的合作研究者有：张建国、刘汉奎、刘志刚、吕玉丹、高丽、陈静、黄绍平、路新国、于静、张洁、王秀霞、高曲文、蒋莉、陈燕惠、齐晖、曾远金、杨小雪、闫宏钧、李承燕、曾涛、民福利、秦兵、徐海清、徐琳、禚志红、郭庆辉、何素丽、张洪伟、管李萍、任晓帆、邹东方、曲宜波、杨新平等。
罕见病研究承载着患者群体与医学界的深切期待，但其疾病种类繁多、机制复杂。经典的寻找致病基因方法主要以大家系为研究线索。然而，儿童癫痫性脑病严重损害患者生存质量，患者多无法生育后代，导致疾病难以在家族中传递并形成家系，因此通过家系发现儿童癫痫性脑病致病基因可行性低。廖卫平教授课题组另辟蹊径，在基因依赖性理论的基础上，建立了一套寻找新致病基因的方法。人的生命依赖基因的正常功能，生命对不同基因的依赖性不一样，故不同的基因功能异常可能会导致不同的疾病。基于该理论建立了“3-I分析法”，即表型个体化（Individualization for each phenotype）、病例个体化（Individualization for each case）以及基因个体化（Individualization for each gene）。目前，国际上通用的分析方法把癫痫大队列分为三类，通过大队列进行统计分析寻找致病基因。廖卫平教授发起及领导的中国癫痫基因1.0项目将癫痫患者的临床表型进行了更加细致的分类，共分为17类，形成了表型的个体化分析。进一步对每个病例的三人组（患儿及父母）测序资料进行了个体化分析，寻找父母（无症状）和患儿不同的且在人群中罕见的基因变异。再对每个基因进行个体化分析，评估其依赖特征是否与疾病特征相关。
自中国癫痫基因1.0项目启动以来，利用“3-I分析法”已发现了一系列新的癫痫致病基因，在国内外引起了广泛的重视。其中三个新致病基因USP25（OMIM：#621064）、ZFHX3（OMIM：#621500）、ATP6V0C（OMIM：#620465）已获得国际权威遗传学数据库OMIM认证。本次研究将“3-I分析法”成功应用于LGS队列，取得了重要成果，并首次完整展示了该分析方法。研究不仅丰富了LGS遗传学致病基因谱，而且通过大样本队列全面验证了“3-I分析法”的科学性和普适性，对推动医学遗传学研究具有重要的意义。
来源：广医二院
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2026.102199
热门跟贴