过去，科学家研究自闭症时，目光大多集中在大脑负责社交、情感和语言的区域（如前额叶、杏仁核）。大家认为，自闭症的核心问题就是这些“社交中枢”坏了。因此，所有的治疗策略都试图直接修复社交功能，但效果往往有限。近年来，医生和研究人员发现一个奇怪的现象：很多自闭症孩子在确诊前，或者在很小的时候，就对声音反应奇怪：有的对普通声音极度敏感（捂耳朵），有的对叫名字没反应。
基于此，2022年10月4日，陆军军医大学周艺研究团队在《Behavioural Brain Research》杂志发表了“Transient hearing abnormalities precede social deficits in a mouse model of autism”揭示了在自闭症小鼠模型中，暂时性听力异常先于社交缺陷出现。
作者发现，在Shank3B基因敲除小鼠中存在暂时性的听力异常，表现为听觉脑干反应、听觉皮层活动以及声惊跳反应的改变。更为重要的是，所有听力异常在4周龄时最为显著且早于6周龄时出现的社交缺陷。这些听力异常随年龄增长逐渐恢复。此外，利用支持向量机（SVM）对4周龄时的听觉脑干反应（ABR）数据进行分析，能够以85.71%的准确率可靠地预测小鼠的基因型。这些发现不仅揭示了Shank3B基因敲除的类自闭症小鼠在发育过程中的听力变化，还表明听力异常有可能作为ASD风险的早期且有效的指标。
图一 Shank3B-/-小鼠直到6周龄才表现出社交功能障碍
社交缺陷是自闭症的核心症状，社交偏好测试已广泛应用于自闭症的临床诊断和研究中。在此，作者通过三箱社交测试（）评估了发育过程中Shank3B-/-小鼠及其同窝野生型（Shank3B+/+）小鼠的社交偏好并分析了小鼠在不同箱室中花费的时间。
在4周龄时，Shank3B-/-小鼠在三箱测试中表现出与同窝野生型小鼠相似的社交行为；社交偏好指数（）和互惠互动测试均未显示两组之间存在显著差异。这些结果表明，Shank3B-/-小鼠在4周龄时尚未出现社交缺陷。在8周龄时，Shank3B-/-小鼠在含有陌生小鼠的箱室（S箱）中花费的时间显著少于同窝野生型小鼠，而这种差异在4周龄或6周龄时并未观察到。此外，在8周龄时，Shank3B-/-小鼠在空箱室（E箱）中花费的时间多于S箱，这一现象在6周龄时也未出现。另一方面，同窝野生型小鼠在4周、6周和8周龄时，consistently在S箱中花费的时间多于E箱。
这些结果表明，Shank3B-/-小鼠在6周龄时开始出现社交缺陷。
图二 Shank3B-/-小鼠表现出听力阈值降低
ABR是临床诊断和基础研究中广泛用于评估听力敏感度（听力阈值）、神经反应性（振幅）和神经传导速度（潜伏期）的方法。
啮齿类动物的ABR由四个显著的波组成，分别代表听神经、耳蜗核、上橄榄复合体和外侧枕叶的同步神经活动。作者在小鼠4周、6周和8周龄时记录了ABR以研究发育过程中的听力变化。听力阈值反映了检测最小声音刺激的能力。为了探究整个发育过程中Shank3B-/-小鼠与其同窝野生型（Shank3B+/+）小鼠在听力敏感度上的差异，比较了这两组小鼠在4周、6周和8周龄时对点击声和纯音的ABR阈值。在所有时间点，两组动物对点击声诱发的阈值均无差异。对于纯音，与同窝野生型小鼠相比，Shank3B-/-小鼠在4周龄时对高频声音（28kHz和32kHz）表现出更低的阈值，但在6周和8周龄时未观察到这种差异。
此外，未发现年龄、基因型和刺激类型之间存在显著的三向交互作用。
图三 Shank3B-/-小鼠表现出增强的声惊跳反应
ASR是一种用于研究脑干听力反应性的行为范式，其表现为身体肌肉对突然的巨响产生快速收缩。
为了比较发育过程中Shank3B-/-小鼠与Shank3B+/+小鼠的听力反应性，作者测量并分析了它们对不同声音刺激产生的惊跳反应振幅。在4周龄时，与同窝野生型小鼠相比，Shank3B-/-小鼠对中等强度和强强度惊跳脉冲均表现出更强的声反应。相比之下，在6周和8周龄时，所有惊跳脉冲诱导的声反应均无显著差异。
此外，所有涉及基因型的双向交互作用均被发现具有显著性（年龄×基因型；惊跳脉冲强度×基因型）。这些行为学发现进一步证实了脑干中存在听力异常，且该异常会随时间逐渐恢复。
总结
综上所述，Shank3B缺失引发的听觉皮层突触功能障碍及兴奋/抑制失衡，不仅是导致早期听力异常的关键机制，更可能通过干扰发育期的听觉经验，对成年后的社交能力产生深远影响。未来深入解析其背后的神经环路（如抑制性中间神经元的作用），将为自闭症谱系障碍的早期筛查、干预及精准治疗提供至关重要的理论依据和新靶点。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.bbr.2022.114149
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