Cell Rep | 压力大时浑身疼？孟浅/张智等揭示CeA-LC-LPAG 环路调控慢性应激诱发痛觉过敏|cea|孟浅|张智|抑制性|痛觉|神经元

长期高压环境催生的慢性痛在当代人群中十分普遍，这类疼痛往往无明确外伤、炎症诱因，常规镇痛手段常难以兼顾镇痛效果与情绪副作用，临床治疗始终存在局限。

能否找到一条只缓解压力诱发疼痛、却不干扰情绪状态的精准干预路径呢？

2026年6月18日，安徽医科大学孟浅、中国科学技术大学张智、国防科技创新研究院Zi-Hua Song团队合作，在《Cell Reports》上发表研究“A central amygdala-locus coeruleus pathway mediating pain under chronic stress”。

该研究在慢性束缚应激小鼠模型中，鉴定出中央杏仁核 GABA 能神经元到蓝斑去甲肾上腺素能神经元、再投射至外侧导水管周围灰质谷氨酸能神经元的三级神经通路（CeAGABA→LCNA→LPAGGlu），阐明了慢性压力诱发痛觉过敏与疼痛厌恶的特异性环路机制，且该通路不参与调控抑郁样行为，为压力相关慢性疼痛的精准干预提供了全新靶点。

慢性应激模型构建与蓝斑神经元的功能定位

研究人员采用慢性束缚应激（CRS）方法造模，通过糖水偏好实验、新奇抑制摄食实验、悬尾实验、强迫游泳实验评估抑郁样行为，von Frey 实验、Hargreaves 实验分别检测机械痛阈与热痛阈，并通过旷场实验排除运动能力干扰。

结果显示，CRS 小鼠同时出现稳定的抑郁样行为与痛觉过敏，雌雄小鼠表型一致。CRS 小鼠蓝斑去甲肾上腺素能神经元自发放电频率显著降低；特异性激活该群神经元，可显著缓解痛觉过敏与疼痛厌恶，但不改善抑郁样行为；反之抑制正常小鼠的该群神经元，可直接诱发痛觉过敏与厌恶，且不引发抑郁表型。

因此，慢性应激降低LC去甲肾上腺素能神经元活性；激活LC可缓解疼痛，但不改善抑郁。

中央杏仁核→蓝斑抑制性通路被异常激活

研究人员通过病毒标记技术证实，中央杏仁核（CeA）的 GABA 能神经元直接投射到蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，形成单突触抑制性连接。

CRS 小鼠中投射至蓝斑的 CeA GABA 能神经元兴奋性显著升高，对下游神经元的抑制作用增强。抑制 CeA→LC 通路可缓解 CRS 小鼠的痛觉过敏与厌恶，激活该通路则能在正常小鼠中诱发疼痛表型，且两种操作均不影响抑郁样行为。此外该通路仅参与慢性应激性疼痛，对 CFA 诱导的急性炎症疼痛无调控作用。

因此，慢性应激过度激活CeA→LC抑制性通路，抑制LC功能，进而产生压力疼痛。

蓝斑→外侧导水管周围灰质：三级环路完成压力-疼痛传导

最后，团队通过顺行示踪技术发现，蓝斑去甲肾上腺素能神经元主要投射到外侧导水管周围灰质（LPAG），且直接支配该脑区的谷氨酸能神经元，去甲肾上腺素通过肾上腺素受体发挥调控作用。

全细胞膜片钳记录显示，CRS 小鼠中 LPAG 谷氨酸能神经元兴奋性显著下降；光遗传学激活 LC→LPAG 通路可缓解 CRS 小鼠的痛觉过敏与厌恶，抑制该通路则在正常小鼠中诱发疼痛表型，且均不影响抑郁行。最后通过三重逆行跨突触示踪与脑片电生理实验验证了 CeAGABA→LCNA→LPAGGlu三级通路的单突触功能连接。

因此，三级环路CeAGABA→LCNA→LPAGGlu是压力疼痛的核心通路。慢性压力先激活 CeA 的抑制性神经元，减弱LC的去甲肾上腺素输出，最终降低 LPAG 的痛觉调控功能，导致疼痛敏感。