Cell｜远端遗传调控如何塑造血液蛋白质组与疾病风险|免疫|基化|疾病风险|细胞|血液蛋白质|表型

撰文|阿童木

人类基因组中的许多疾病相关变异并不位于蛋白编码区，而是分布在调控元件、内含子等非编码区域。这意味着，它们通常不会直接改变蛋白质序列，却可能通过影响基因表达、调控邻近或远端基因，进而改变组织功能和疾病风险【1】。也正因如此，仅凭变异所在位置，往往很难判断其真正作用的致病基因和分子机制。

要理解这些非编码变异如何影响疾病，一个重要策略是将遗传变异与可测量的中间分子表型连接起来。血液蛋白质组学正提供了这样的桥梁。近年来，高通量蛋白检测技术已经能够在大规模人群中同时测量上千种循环蛋白，为解析 “ 遗传变异 — 蛋白变化 — 疾病风险 ” 之间的关系提供了条件【2】。通过识别影响蛋白水平的遗传位点，即蛋白质数量性状位点（ protein quantitative trait loci, pQTL ），研究者可以将原本难以解释的遗传信号与具体蛋白、通路甚至潜在药物靶点联系起来。

不过，现有广覆盖蛋白质组遗传学研究仍存在明显局限。过去研究多集中于顺式 pQTL ，即位于相应蛋白编码基因附近、较可能直接影响该蛋白水平的遗传变异。然而，非编码变异的作用方式可能更加复杂。它们既可能同时调控邻近多个基因，也可能通过转录因子、信号通路、蛋白修饰、细胞状态或组织间通讯，影响基因组远端基因编码的蛋白质【3】。与此同时，许多临床蛋白标志物并非由单一遗传位点决定，而是受到多基因背景共同调控。理解这种遗传结构，对于疾病预测、诊断和预后评估同样重要。

近日，伦敦玛丽女王大学 Claudia Langenberg 、 Maik Pietzner 、 Mine Koprulu 实验室等在 Cell 杂志发表了题为 Multi-cohort proteogenomic analyses reveal genetic effects across the proteome and diseasome 的研究文章。该研究整合 38 个国际研究 / 队列、最多 78,664 名受试者的血液蛋白质组与遗传数据，围绕 1,161 个循环蛋白开展大规模蛋白质组遗传学分析，鉴定出 24,738 个精细定位的 pQTL 。研究不仅系统比较了顺式与反式遗传效应，还揭示 N- 连接糖基化、肝细胞、免疫细胞等在血液蛋白稳态中的作用，并为 furin 、 TYK2 等疾病机制和药物再利用提供了遗传证据。

作者首先开展多队列蛋白质组遗传学分析，鉴定出 14,690 个区域前哨变异。经过贝叶斯精细定位后，研究获得 24,738 个独立 pQTL ，其中包括 5,040 个顺式 pQTL 和 19,698 个反式 pQTL 。大多数 pQTL 达到高置信度标准，其中 278 个顺式 pQTL 和 4,013 个反式 pQTL 此前未在相同蛋白靶标中报道。换言之，在血液蛋白质组的遗传调控中，位于编码基因之外的 trans- pQTL 不仅普遍存在，而且数量上占据主体。进一步分析显示，不同蛋白的遗传结构差异明显。部分蛋白主要由编码基因附近的顺式位点解释，接近单基因调控模式；另一些蛋白则同时受到顺式、反式及多基因背景影响。

随后，作者分析了哪些类型的蛋白更容易受到遗传调控。结果显示，具有二硫键或跨膜结构域的蛋白更常与 pQTL 相关；而编码基因越受进化约束，相关 pQTL 越少。反式 pQTL 较多的蛋白则富集分泌蛋白特征，如糖基化和硫酸化修饰，同时相对缺乏典型细胞内蛋白特征。这提示，血浆蛋白的远端遗传调控与分泌、加工、修饰和循环稳定性密切相关。

为理解反式 pQTL 的生物学来源，作者建立了机器学习引导的候选效应基因分配框架，整合变异功能、基因距离、 eQTL 共定位、蛋白互作、配体 - 受体关系、蛋白复合体和通路信息等证据。基于这一框架，研究为大量反式 pQTL 分配了候选效应基因，并进一步分析这些基因所在的通路、组织和细胞类型。

通路富集分析显示，反式效应基因大致指向两类调控模式。第一类中，效应基因与被调控蛋白位于同一生物通路，提示血浆蛋白水平可能反映该通路整体活性。第二类则指向更远端的系统性调控过程，包括翻译后修饰、血小板功能和血细胞相关通路。其中， N- 连接糖基化是最突出的富集通路之一。

N- 连接糖基化是分泌蛋白最常见的翻译后修饰之一，影响蛋白折叠、分泌、稳定性、半衰期和信号功能。作者发现，许多多效性较强的反式效应基因参与糖链延伸、分支和末端修饰过程。这说明，循环蛋白水平的遗传差异不只是来自蛋白编码基因表达变化，也可能来自分泌路径、蛋白修饰和循环稳定性的改变。组织和细胞类型分析进一步显示，肝脏尤其是肝细胞，是调控循环蛋白水平的重要来源；免疫细胞也参与多种细胞因子和免疫相关蛋白的远端调控。这些结果提示，血液蛋白质组不仅反映蛋白自身编码基因的作用，也反映组织来源、细胞状态和组织间通讯。

接下来，作者将 pQTL 与 GWAS 目录中的非蛋白性状和疾病关联进行整合。结果显示，近一半独立 pQTL 曾与至少一种非蛋白表型相关，其中反式 pQTL 更显著富集于疾病和其他表型关联。许多在蛋白水平呈多效性的 pQTL 也具有表型多效性，其候选效应基因富集于肝细胞，并倾向于作用于蛋白复合物、配体 - 受体对或通路伙伴。这说明，血浆蛋白质组可以帮助解释部分原本难以理解的疾病 GWAS 位点。如果一个疾病风险位点同时影响一组功能相关蛋白，那么这些蛋白可能共同指向该位点背后的组织过程或通路机制。

在疾病推断层面，作者进一步比较了顺式和反式遗传证据的差异。通过整合疾病遗传学数据，研究发现部分蛋白 - 疾病关联能够同时得到顺式和反式证据支持，包括一些已知药物靶点和组织内作用相关蛋白。然而，顺式和反式证据并不总是一致。部分蛋白在顺式分析中与疾病风险相关，但反式证据不支持这一结果，甚至呈现相反方向。这提示，在蛋白 - 疾病因果推断中，反式 pQTL 不能被机械使用，而需要结合多效性、效应方向和候选效应基因进行生物学过滤。

作者随后比较了基于顺式 pQTL 的遗传学推断与观察性蛋白标志物研究之间的一致性。结果显示，两者重叠有限：许多具有遗传学支持的蛋白 - 疾病关系，并未在观察性分析中显示方向一致的关联；反过来，大量观察性蛋白 - 疾病关联也缺乏一致的遗传学证据。这说明，循环蛋白既可能参与疾病发生，也可能只是组织病理过程的外周读数。对于临床标志物而言，关键不一定是蛋白本身具有遗传因果证据，而是它能否稳定反映疾病相关机制。

在多种证据一致的例子中， furin 较为突出。研究发现，血浆 furin 水平与高血压、心肌梗死和房颤等心血管疾病之间，在遗传学、前瞻性蛋白标志物分析和患病状态分析中均显示一致关联。 Furin 是一种广泛表达的内肽酶，过去更多被关注其在细胞内蛋白加工和病原体蛋白裂解中的作用。本文结果提示，循环中的细胞外 furin 可能参与心血管疾病相关过程，但这一推断仍需要后续功能研究验证。

最后，作者评估了反式 pQTL 在解释疾病蛋白标志物特征和药物再利用中的价值。结果显示，许多疾病相关蛋白特征富集于多效性 pQTL 相关蛋白，提示循环蛋白可以作为组织内致病过程的外周读数。其中， TYK2 是具有转化意义的例子。 TYK2 错义变异是多种免疫相关蛋白的反式 pQTL ，这些蛋白水平升高与类风湿关节炎等自身免疫疾病的风险增加相关，并存在共享遗传信号。 TYK2 抑制剂氘可来昔替尼已获批治疗银屑病，相关蛋白特征可能有助于识别适合治疗的患者并监测疗效，也为 TYK2 抑制剂在其他自身免疫病中的再利用提供遗传学依据。

总体而言，这项研究提供了迄今规模最大的多队列血液蛋白质组遗传图谱之一，也强调了反式 pQTL 在理解循环蛋白稳态和疾病机制中的价值。顺式 pQTL 更适合用于直接连接蛋白编码基因与疾病风险，反式 pQTL 则有助于揭示上游调控通路、细胞来源、组织状态和药物再利用机会。二者结合，能够更完整地解释遗传变异如何通过蛋白质组影响疾病图谱。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.049

制版人：十一

参考文献

1. Lappalainen, T. et al. From variant to function in human disease genetics .Science.2021; 373:1464-1468 .

2. Sun, B.B. et al . Genomic atlas of the human plasma proteome .Nature. 2018; 558:73-79 .

3. Findlay, G.M. Linking genome variants to disease: scalable approaches to test the functional impact of human mutations .Hum. Mol. Genet.2021; 30:R 187-R197 .

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（*排名不分先后）