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导语
在中国卒中学会第十二届学术年会暨天坛脑血管病会议（CSA&TISC 2026）期间，暨南大学附属第一医院徐安定教授围绕“因子XIa抑制剂如何实现有效抗栓、不增出血”进行专题报告。
缺血性卒中二级预防长期面临一个核心问题：如何在进一步降低复发风险的同时，避免出血风险升高？徐安定教授从从动脉血栓形成机制、FXIa靶点特性及OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究结果出发，系统阐释了FXIa抑制剂实现“血栓-止血分离”的机制基础与临床证据。
规范治疗后仍有残余风险，非心源性卒中二级预防需要新的抗栓思路
当前缺血性卒中二级预防遵循病因分型策略：心源性栓塞以口服抗凝治疗为核心；而对于非心源性卒中，抗血小板治疗、降脂、降压、危险因素控制及生活方式干预构成了二级预防的核心方案。
然而，即便接受指南推荐的二级预防，部分患者仍面临不容忽视的残余复发风险。第三次中国国家卒中登记研究显示，不同卒中亚型患者在规范治疗后仍存在一定的12个月卒中复发风险，其中大动脉粥样硬化亚型尤其值得关注。与此同时，一旦发生卒中复发，患者死亡风险也将进一步升高。
这提示我们，在非心源性缺血性卒中二级预防中，单纯针对血小板的抗栓方案可能仍难以覆盖复杂的血栓形成机制。如何在标准抗血小板治疗基础上进一步降低复发，同时避免传统抗凝治疗带来的出血风险，是卒中二级预防领域长期探索的重要方向。
动脉血栓并非单一“血小板事件”，凝血-纤维蛋白通路同样关键
从血栓形成机制来看，动脉血栓并不是单纯的“血小板事件”。血管壁损伤后，血小板活化与凝血级联反应可同时启动，并在后续血栓形成过程中相互促进、彼此放大。
一方面，血小板在胶原、ADP、血栓烷等因素作用下被激活，并通过GPIIb/IIIa等途径发生聚集，形成血栓的细胞成分；另一方面，凝血级联反应生成凝血酶，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的网状骨架。凝血酶还可通过PAR1/PAR4进一步激活血小板，使凝血系统与血小板通路形成正反馈环路。
徐安定教授团队围绕人动脉血栓开展的系列研究，也从病理层面提示：纤维蛋白、胶原蛋白等成分富集的硬质血栓与溶栓抵抗及不良预后密切相关；相关研究进一步揭示了中性粒细胞参与血栓硬化的潜在机制。
这些发现进一步说明，非心源性缺血性卒中的血栓形成并不只涉及血小板活化，凝血系统参与的纤维蛋白形成和血栓稳定过程同样值得关注。
传统抗凝探索为何受限？关键不在“是否抗凝”，而在“靶点能否平衡风险获益”
既然凝血通路参与动脉血栓形成，为什么既往传统抗凝药物在非心源性缺血性卒中二级预防中的探索始终受限？
过去数十年间，普通肝素、低分子肝素、华法林以及直接口服抗凝药等，均曾在非心源性卒中领域进行研究。既往研究提示，传统抗凝药物并非完全缺乏抗栓效应，但其出血风险增加往往会抵消缺血事件减少所带来的获益，最终难以形成明确的净临床获益。
因此，传统抗凝探索受限，并不意味着非心源性缺血性卒中不能从凝血通路干预中获益。真正的问题在于：能否找到一个更合适的凝血靶点，在抑制病理性血栓形成的同时，尽可能保留生理性止血功能。
凝血通路的功能分化：止血与血栓形成的路径不同
要理解FXIa抑制剂为何不同，需要回到凝血通路本身。
人体凝血系统大体可分为外源性凝血途径、内源性凝血途径和共同通路。生理性止血通常由组织损伤后暴露的组织因子启动，主要依赖外源性凝血途径快速形成止血栓；而病理性血栓的扩展、维持和放大，则更多依赖内源性凝血途径参与。两条途径最终均汇入共同通路，生成凝血酶并促进纤维蛋白形成。
传统抗凝药物多作用于共同通路或其下游环节。例如，华法林影响多种凝血因子合成，覆盖内源性和外源性凝血途径；肝素类药物主要抑制FXa和凝血酶；直接口服抗凝药则分别靶向FXa或IIa因子。由于这些药物作用于较下游或共同环节，在抑制病理性血栓形成的同时，也可能影响组织损伤后所需的生理性止血过程。
与之不同的是，FXIa位于内源性凝血途径中的血栓放大环节。FXIa通过促进凝血酶生成，参与病理性血栓的扩增；但对于外源性组织因子途径介导的生理性止血，其参与相对有限。
因此，选择性抑制FXIa，并不是简单地“更强抗凝”，而是尝试通过更精准的靶点选择，实现病理性血栓形成与生理性止血之间的功能区分。换言之，FXIa抑制剂的核心价值并不只是强化抗栓，而是有望在抗栓疗效与出血风险之间取得更优平衡。
这正是因子XIa抑制剂“有效抗栓、不增出血”机制假说的关键所在。
循证夯实：从基础到临床，完整证据链验证机制假说
1. 从遗传学到动物实验，FXIa靶点的“抗栓不扰止血”逻辑逐步清晰
大规模人群遗传学研究显示，遗传性FXI水平降低与血栓事件风险下降相关，其中缺血性卒中风险降低，而大出血风险并未显著增加。
实验室指标同样与这一机制相吻合。Asundexian可呈浓度依赖性延长反映内源性凝血的aPTT，但对主要反映外源性凝血的PT影响有限。这提示其作用主要集中在内源性凝血放大通路，而非全面阻断生理性止血所需的外源性凝血启动过程。
动物实验进一步验证了这一靶点特征。FXI基因敲除小鼠颈动脉血栓形成减少，但尾部出血时间并未较野生型显著延长。
在兔动脉血栓模型中，Asundexian可剂量依赖性降低血栓重量，同时未显示出血时间增加。更值得关注的是，在双联抗血小板基础上，Asundexian仍可进一步降低血栓负荷，且不额外增加出血时间。这一发现为“FXIa抑制剂联合抗血小板治疗”的双通道抗栓策略提供了重要的临床前依据。
2. III期临床大样本确证：抗栓增效且不增加出血
上述机制假说与临床前发现，在OCEANIC-STROKE研究中得到了进一步验证。
OCEANIC-STROKE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Asundexian在标准抗血小板治疗基础上，对发病72小时内非心源性缺血性卒中或高危TIA患者的疗效与安全性。
主要疗效终点显示，相较于仅接受单抗或双联抗血小板治疗组，接受Asundexian 50mg剂量治疗的缺血性卒中或TIA患者，其缺血性卒中复发风险降低26%（HR 0.74, 95%CI 0.65-0.84, p<0.001）。两组事件曲线自随机化后第15天即出现分离，并在随访期间持续保持差异。徐安定教授特别指出，卒中复发高峰集中在发病早期，这种快速起效且持续稳定的获益，能在高风险阶段尽早为患者提供保护，切实降低早期复发带来的致残与致死负担。
主要安全性终点显示，Asundexian组与安慰剂组的ISTH大出血风险无统计学差异（HR 1.10, 95%CI 0.85-1.44, p=0.46）。这一结果首次在大规模卒中人群中验证了FXIa靶点“分离血栓与止血”的机制假说，打破了传统抗凝药物“疗效与出血绑定”的固有局限。
回顾非心源性卒中抗凝治疗数十年的探索历程，从普通肝素、华法林到直接口服抗凝药，始终未能突破“缺血获益被出血风险抵消”的困境。此次Asundexian的III期研究，是首个针对该人群证实强化抗栓可在不增加出血前提下显著降低复发的大型研究，填补了该领域长期存在的证据空白。
临床启示
徐安定教授总结指出，非心源性缺血性卒中并非不能从凝血通路干预中获益。既往传统抗凝治疗受限，核心原因并不在于凝血通路缺乏治疗价值，而在于传统抗凝靶点难以平衡缺血获益与出血风险。
这一机制特点，也使其与抗血小板药物联用具有重要理论基础。血小板活化与FXIa介导的凝血放大之间存在相互促进关系：活化血小板可促进FXI向FXIa转化，而FXIa通过促进凝血酶生成，又可进一步激活血小板。针对血小板与FXIa两个环节进行双通道干预，有望更全面地阻断血栓形成过程。
总体而言，FXIa靶点的出现填补了非心源性卒中强化抗栓的安全空白，随着循证证据的不断完善与真实世界数据的积累，其有望重塑缺血性卒中二级预防的抗栓格局，为广大卒中患者带来更安全有效的治疗选择。
专家简介
徐安定 教授
暨南大学附属第一医院
二级教授/主任医师，博导，广东省医学领军人才
暨南大学临床神经科学研究所所长，暨南大学附属第一医院脑科医院院长
广州市泛血管病基础及转化研究重点实验室主任
历任暨南大学附属第一医院院长、副院长，神经内科主任等
国家卫生健康委神经系统疾病质控委员会专家
中国卒中学会第一届、第二届副会长；广东省卒中学会会长
中国卒中学会脑血流与代谢分会主任委员
中华医学会神经病学分会委员兼脑血管病学组副组长
广东省医师协会副会长，神经内科医师分会荣誉主委/前主任委员
Stroke & Vascular Neurology副主编
神经与肿瘤药物研发全国重点实验室神经科学委员会组长（2024-2028）
发表论文近300篇，以通讯作者在JAMA Internal Medicine、Cir Res、Blood、Brain、Adv Science、Mol Therapy、Bioact Mater、Stroke等发表20+篇Top期刊论著，参与发表NEJM等顶刊论著5篇。
主持数部并参与系列中国脑血管病指南、专家共识的制定；《中国脑血管病管理指南》2019版、2023版联合主编，撰写工作委员会主任
获广东省科技进步奖二等奖（第一）、广西壮族自治区科技进步奖一等奖（第二）、中国卒中学会“中国卒中奖”、广东省科教文卫工会“徐安定劳模和工匠人才创新工作室”、广东省医师协会首届“广东医师奖”；中国医院协会优秀医院院长等。
参考文献:
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