光遗传学技术通过基因编码的光敏离子通道，实现了对特定神经群落的毫秒级精准操控，为神经回路研究和治疗干预开辟了广阔前景。然而，当这项技术应用于动态运动的内部器官（如心脏、胰腺或肠道）时，面临着一个根本性挑战：传统石英或聚合物光纤与柔软组织之间存在严重的力学失配（杨氏模量相差约4-5个数量级）。在呼吸、蠕动等生理运动导致的周期性形变（如胰腺约30%应变）下，刚性光纤会发生界面脱耦、慢性炎症和空间定位偏移，导致光照射偏离目标靶点。虽然水凝胶光纤因其类组织柔软性和含水量而成为有前景的替代方案，但现有策略仍受限于运动诱导的光学去耦——生理形变破坏共形整合，降低动态环境下的光传输效率。因此，理想的外周光遗传光纤需要同时具备抗应变光约束能力、持久湿组织粘附性和三维共形贴合能力，而这三 者的兼具一直是领域内的重大技术瓶颈。
为攻克上述挑战，南方科技大学刘吉副教授、深圳理工大学鲁艺研究员和美国伊利诺伊大学香槟分校余存江教授合作，开发了一种组织粘合水凝胶光纤（TAHOF）。该光纤集成了聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）导光核心（折射率1.429±0.004）和生物粘附性包层（折射率1.343±0.002），通过折射率差（Δn=0.087）实现高效光约束，同时提供11.5±1.8 kPa的组织粘附强度。TAHOF实现了0.534±0.092 dB/cm的低传播损耗，并在30%拉伸应变下保持69%以上的光传输效率和空间靶向精度。在自由活动的ChAT-ChR2转基因小鼠胰腺植入实验中，TAHOF实现了精确的迷走神经纤维激活，有效触发胰岛素分泌。与皮下连续血糖监测系统联用，TAHOF在糖尿病模型中实现了为期3天的血糖稳定调控。慢性植入实验进一步证实，TAHOF能在胰腺表面维持稳定体内粘附并保持光遗传功能长达14天。相关论文以“Tissue-adhesive hydrogel optical fiber for peripheral optogenetic neuromodulation”为题，发表在Nature Communications上。
图1. 用于外周光遗传调控胰腺迷走神经支配的组织粘合水凝胶光纤（TAHOF）。a TAHOF植入用于向胰腺迷走神经递送光以实现光遗传血糖调节的示意图。插图：TAHOF结构，包括光学水凝胶核心和与胰腺组织形成稳健生物界面以实现稳定光照的组织粘合包层。b TAHOF在约90°弯曲形变下贴附于猪皮肤的光传输图像，以无包层聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）光纤（HOF）作为对照。比例尺：10 mm。c 通过TAHOF光遗传激活表达ChR2的胆碱能迷走纤维，触发迷走神经末梢和胰内神经节的乙酰胆碱（ACh）释放，刺激β细胞分泌胰岛素。d TAHOF递送光刺激介导的血糖调节示意图。（a）中的器官示意图改编自NIH/NIDDK媒体库。
光纤设计与性能表征
TAHOF采用模板聚合法分步制备：先通过紫外光聚合在硅胶模具中形成PHEMA水凝胶核心（直径550 μm），再在预干燥的核心外围包覆聚丙烯酸/聚乙烯醇（PAA-PVA）双网络粘附包层（厚度50 μm）。这种阶跃折射率架构通过全内反射实现高效光约束（图2a-c）。研究团队首先对光纤的光学性能进行了系统表征。在空气中采用截断法测量，TAHOF在470 nm波长下的传播损耗为0.534±0.092 dB/cm。虽然无包层的核心光纤在空气中的损耗略低（0.456±0.069 dB/cm），但当光纤植入具有更高折射率（1.33-1.51）的生物组织时，低折射率包层对于抑制光泄露至关重要（图2d）。实验表明，在猪皮肤组织表面，TAHOF在6 cm长度上可传输空气中70.4±9.7%的光强，而裸芯光纤仅能传输21.9±6.2%，提升达3.3倍。值得注意的是，随着波长从470 nm增加至644 nm，光衰减从0.534±0.092 dB/cm降至0.452±0.067 dB/cm，显示出该波导与长波长光的兼容性。
力学与粘附性能
为验证光纤在生理动态环境下的可靠性，研究人员对TAHOF进行了系统的力学测试。模拟内脏器官在生理运动中的形变范围（10%至60%拉伸应变），TAHOF展现出优异的力学和光学韧性：在30%应变下（代表内脏器官的生理形变极限），仍保持69.2±11.0%的归一化光输出（图2e-f）。相比之下，传统石英光纤在约1%应变下即发生断裂，PDMS光纤则在约20%应变下失效。在10,000次循环加载测试后，归一化传输强度仍保持在初始值的95%以上，光衰减仅从6.1±0.84 dB变化至5.6±0.86 dB（图2g）。力学测试显示光纤杨氏模量为428±117 kPa，与肌肉（约100 kPa）和胰腺（约5 kPa）等软组织力学匹配良好，抗拉强度达445±64 kPa，可拉伸性达176±24%，有效规避了传统刚性植入物引发的慢性炎症风险。
TAHOF的核心创新在于兼具光学功能和粘附功能。采用PAA-PVA粘附包层，通过氢键和静电相互作用实现组织粘附（图2h）。在猪皮肤上的搭接剪切测试显示，粘附强度达11.5±1.8 kPa，超过商用纤维蛋白胶（≤5 kPa），即使在PBS中水合48小时后仍保持6.1±1.2 kPa（图2i）。在模拟生理运动的10,000次30%应变循环后，界面粘附完整性维持在70%以上（图2j）。得益于PAA与PVA在核-包层界面的互穿网络结构，界面韧性提升了3.6倍。这一集成设计有效消除了非粘附水凝胶光纤在动态条件下常见的靶点偏移问题。
图2. TAHOF的光学和组织粘附特性。a 核心-包层结构示意图，包括PHEMA核心和PAA-PVA组织粘合包层。阶跃折射率配置确保全内反射，最大限度减少生物环境中的光泄露，同时包层实现稳健的生物粘附以保障稳定光传输。b-c 光纤横截面荧光图像，FITC标记的粘合包层突出显示核心-包层结构。比例尺：200 μm。d PHEMA核心和组织粘合水凝胶包层的折射率测量值。e TAHOF在拉伸应变（0%、30%、60%）下的光传播，远端由透明胶带固定。比例尺：10 mm。f 归一化光传输强度与拉伸应变的关系。插图：生物器官和组织的代表性应变范围。g 循环拉伸加载（30%应变）在0、3,000和10,000次循环时的光衰减曲线（光纤尺寸：长度5 cm，直径650 μm）。h 组织-TAHOF接头在30%应变下贴附于猪组织的共形形变。比例尺：10 mm。i 包层与猪皮肤在PBS中48小时内的粘附强度（搭接剪切测试）。插图：TAHOF与猪组织之间粘附界面的稳定性。比例尺：5 mm。j 10,000次弯曲循环（30%应变）后的粘附强度。光纤尺寸：长度5 cm，直径650 μm。（d、f、g、i、j）中数据为均值±SD（n=5个独立实验样本）。统计学显著性由单因素方差分析确定；p>0.05视为不显著。
生物力学整合与应变适应性光传输
为定量评估TAHOF在力学变形下维持靶向照明的能力，研究团队建立了三维有限元分析模型，模拟呼吸、蠕动和肌肉收缩等生理运动（图3a）。模型将TAHOF植入类肌肉组织（杨氏模量0.12 MPa），光纤尺寸为直径650 μm、长度20 mm。有限元分析显示，TAHOF在2 mm横向组织形变下光纤尖端偏移量小于0.1%，而非粘附水凝胶光纤出现0.48 mm（即24%）的偏差，刚性光纤偏移更超过60%（图3b-c）。这种出色的位置保真度源于粘附包层实现的同步组织-光纤运动。同时，粘附包层的应变适应能力将界面von Mises应力较石英光纤降低了8倍。波长依赖的衰减谱还揭示了器官特异性的设计要求：在470 nm光照下，肌肉组织每毫米损失约70%光强，而胰腺组织每毫米仅损失约20%（图3d），模拟结果显示光照在胰腺组织中具有良好的空间分布特性（图3e）。
实验验证中，TAHOF被贴附于C57BL/6J小鼠皮下组织进行体内光传输观察。在30%拉伸应变下，TAHOF实现了运动适应性光传输，形变期间强度损失小于30%，松弛后完全恢复，与体外数据一致。而无包层对照光纤在5 mm位移下即发生完全光学去耦。研究人员进一步采用9.4 T高场MRI对胰腺植入后长达14天的位置稳定性进行纵向追踪（图3f）。结果显示，TAHOF和对照无粘附光纤在植入第1天均正确定位，但对照组在第3天即出现明显位移，至第14天已向邻近区域（如肾脏）迁移；而TAHOF始终稳固锚定于植入部位，与胰腺保持紧密接触（图3g）。尸检进一步证实TAHOF与胰腺表面的持久粘附。光传输性能方面，植入后第3天降至植入前基线（定义为100%）的79.2±7.1%，第14天为58.3±14.1%，呈现渐进衰减而非突发失效（图3h）。
图3. TAHOF在动态形变组织中实现靶向光照明。a 有限元分析模型模拟TAHOF植入生物组织并承受生理位移（最高2 mm），模拟呼吸、蠕动或器官形变。b 石英、聚碳酸酯（PC）、无粘合包层水凝胶光纤（HOF）和TAHOF在2 mm位移下植入组织的位移量级分布。c 植入光纤（石英、PC、HOF、TAHOF）相对于组织运动（0-2 mm）的位移。d 基于各组织吸收系数的470 nm光在脂肪、皮肤、胰腺和肌肉组织中的模拟光衰减（脂肪：0.04 mm⁻¹；皮肤：0.18 mm⁻¹；胰腺：0.09 mm⁻¹；肌肉：0.5 mm⁻¹）。e 470 nm光在胰腺组织中距发射点1 mm和2 mm处的模拟空间分布。f TAHOF在小鼠胰腺上植入及通过MRI纵向体内追踪的示意图。g 代表性MRI图像（第1天、第3天、第14天），显示TAHOF（红色箭头）相对于胰腺（黄色箭头；虚线轮廓）的稳定定位，胃由黑色箭头指示；HOF作为对照。h 皮下植入3、7、10和14天后回收的TAHOF的相对光传输。（h）中数据为均值±SD（n=5个独立实验样本）。（f）和（h）中的小鼠模型示意图使用BioRender绘制。
迷走神经-胰腺轴的神经调控
迷走神经是大脑与胰腺等内脏器官之间的关键双向通道，其传出胆碱能纤维释放乙酰胆碱调控靶器官功能。研究团队通过将ChAT-Cre小鼠与Ai27D报告小鼠杂交，构建了ChAT-ChR2转基因小鼠，使胰腺投射的胆碱能迷走神经元特异性表达蓝光敏感通道ChR2。TAHOF被植入胰腺附近，利用粘附包层实现免缝合放置（图4a），并配合附近袖带电极记录局部场电位（图4b）。470 nm（20 Hz，5 ms脉冲）的光刺激产生了稳健的、时间锁定的20 Hz神经响应，刺激期间局部场电位功率稳步增加（图4c）。对照组（ChR2阴性小鼠接受蓝光刺激，或ChAT-ChR2小鼠接受黄光刺激）均未观察到时间锁定响应，证实记录信号来自ChR2依赖性神经激活而非光或光电伪影。
考虑到迷走神经对运动和心血管功能的广泛影响，研究团队评估了选择性刺激胰腺分支是否改变运动行为或心率。旷场实验显示，假手术组、未刺激组和刺激组之间的运动活动无显著差异（p=0.248）（图4d-f），刺激期间心率保持稳定（约300 bpm）。组织学和免疫学分析证实了良好的生物相容性：光刺激3天后主要器官未见坏死或炎症，14天植入期内TAHOF周围纤维包囊形成极少。TAHOF植入组织中CD68+巨噬细胞浸润（6.1±1.1%）与假手术对照组（7.8±3.7%，p=0.356）相当，进一步支持TAHOF在生理研究和治疗应用中的适用性。
血糖调控功能验证
在禁食ChAT-ChR2小鼠中进行的腹腔糖耐量试验显示，葡萄糖挑战（2 g/kg）期间施加光刺激（470 nm，20 Hz，5 ms）使血糖上升幅度降低2.2倍（从9.2±0.53升至20.3±1.6 mmol/L），而无刺激组上升3.1倍（从7.0±1.08升至20.5±1.25 mmol/L）。刺激组在15分钟时的血浆胰岛素水平是对照组的2.8倍（1.34±0.08 vs 0.48±0.05 ng/mL），葡萄糖曲线下面积降低44.3±7.8%（图4g-i）。值得注意的是，胰岛素水平在120分钟内持续升高（约为基线的7.5倍，对照组约为2倍）。频率依赖性评估显示10、20和30 Hz刺激均能在注射后10-40分钟内降低血糖，其中20 Hz效果优于10 Hz，而30 Hz未带来额外收益，支持20 Hz作为有效刺激参数。
图4. 使用TAHOF光遗传刺激胰腺迷走神经支配调控胰岛素分泌。a 通过植入TAHOF在ChAT-ChR2转基因小鼠中光激活胰腺迷走神经的示意图（上）和植入小鼠照片（下）。比例尺：2 cm。b 同时进行光刺激和离体膈下迷走神经电生理记录的实验装置。蓝光通过TAHOF递送，局部场电位由相邻袖带电极记录。比例尺：1 mm。c 光刺激期间（470 nm，20 Hz，5 ms）迷走神经局部场电位谱图，显示稳健的时间锁定神经响应。d 植入小鼠运动行为评估的旷场实验装置。e 光刺激前（Stim(-)）和光刺激期间（Stim(+)）的代表性旷场运动轨迹，假手术对照组一并显示。f 旷场实验中3分钟光刺激期间小鼠平均运动速度的量化（n=5只小鼠）。g-h 光遗传刺激下腹腔糖耐量试验（2 g/kg）期间的归一化血糖（g）和血浆胰岛素（h）。i（g）中血糖的曲线下面积（n=5只小鼠）。（f、i）中数据为均值±SD，n=5只小鼠；（g、h）中数据为均值±SE，n=5只小鼠。统计学显著性和p值分别采用双因素重复测量方差分析（g-h）、双尾t检验（i）和单因素方差分析（f）。ns，不显著；*p<0.05，**p<0.01。组别标记为Stim(-)/Stim(+)。
糖尿病模型实时调控与长期验证
在STZ诱导的糖尿病小鼠模型（60 mg/kg）中，TAHOF与皮下连续血糖监测系统联用实现实时血糖监测（图5a-b）。周期性的光遗传刺激（470 nm，20 Hz，5 ms，30分钟间隔）诱导了快速可逆的血糖降低，从约20.5±0.9降至16.3±0.8 mmol/L，同时血浆胰岛素增加3.3倍（从1.1±0.22增至3.6±0.65 ng/mL）（图5c-d）。这种快速可逆的血糖降低凸显了神经调控相对于药理学制剂的时间特异性。持续3天的每日光刺激进一步将基础血糖从20-23 mmol/L降至8-11 mmol/L（n=4）（图5e），提示除急性胰岛素释放外还产生了持续改善的血糖稳态——可能反映了β细胞响应性或胰岛功能适应性的增强。至关重要的是，粘附包层对于维持3天期内组织接触和位置稳定性至关重要，确保了光传送到胰腺神经支配的连续性。相比之下，非粘附水凝胶光纤仅在24小时内出现短暂血糖降低后即迅速反弹（从19.7±1.5升至23.6±0.5 mmol/L），因装置位移和靶向精度丧失而失效。
为期14天的慢性验证研究进一步证实了TAHOF的长期功能稳定性。在植入后第1、3、7、10和14天，TAHOF介导的光刺激均诱导了显著的血糖降低——早期（第1-7天）降低约6-9 mmol/L，后期（第10和14天）降低约4-5 mmol/L，所有效应均保持统计学显著（图5f）。虽然响应幅度随光传输的渐进衰减而逐渐减小，但降糖效应在整个14天期间持续存在，证实了TAHOF在延长时间尺度上实现稳定可靠胰腺迷走神经活性调控的能力。
图5. 使用TAHOF在糖尿病小鼠中通过光遗传刺激实现实时血糖调节。a TAHOF与连续血糖监测传感器集成系统，用于STZ诱导的ChAT-ChR2糖尿病小鼠实时血糖调节。b 植入TAHOF和CGM系统的小鼠照片，显示通过智能手机界面的无线血糖监测（虚线框）。比例尺：2 cm。c 通过TAHOF递送光刺激（470 nm，20 Hz，5 ms）或不刺激的糖尿病小鼠225分钟内血糖变化（CGM记录）。d 225分钟时的血浆胰岛素水平，刺激组较对照组显著升高。e 每日90分钟光刺激经TAHOF实现3天持续血糖调节，与无粘合包层光纤（HOF）对比。f TAHOF植入后第1、3、7、10和14天，光刺激60分钟前后各处理小鼠的血糖变化。（c、e）中数据为均值±SE，n=4只/组；（d）中数据为均值±SD，n=4只/组；（f）中数据为均值±SE，n=5只/组。（d）和（f）的统计学分析采用双尾配对Student t检验。ns，不显著；p<0.05；p<0.01；p<0.001。组别标记为Stim(-)/Stim(+)。（a）中的小鼠模型示意图使用BioRender绘制。
总结与展望
本研究提出的TAHOF平台，通过在同一光纤架构中协同设计光学约束和界面粘附，解决了变形内脏器官中光传输精度与力学兼容性之间的长期矛盾。MRI追踪证实TAHOF在动态运动的胰腺表面能维持长达14天的稳定体内粘附，光遗传迷走刺激在自由活动糖尿病小鼠中始终有效驱动胰岛素分泌和血糖调控。结合连续血糖监测实现的3天闭环血糖调控，这些结果支持在动态内脏环境中实现时间可控神经调控的可行性。
超越胰腺应用，TAHOF为解剖结构复杂且力学活跃的生物系统建立了一个面向应用的软光学接口设计框架。其核心设计原则——力学柔顺性、固有组织粘附性和变形耐受光学导引——广泛适用于其他运动丰富的器官，包括蠕动性胃肠组织和搏动性心血管结构。研究团队在ChAT-ChR2小鼠中进一步验证了胃动力光遗传调控作为概念推广。通过将刚性外部固定替换为材料层面的生物整合，该平台为在其天然生理环境中探究外周神经回路提供了基础，也为动态变形器官的慢性神经调控研究开辟了新路径。
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