来源：微算云平台
C(sp³)–C(sp³)键尤其是手性(sp³)–C(sp³)键，是药物、天然产物和三维分子骨架合成中的关键结构单元。
传统交叉偶联在处理饱和碳中心时常受到β-氢消除、还原消除缓慢、自由基均偶联以及立体控制不足等问题限制，因此很难将两个普通烷基片段高选择性地拼接起来。
自由基-自由基交叉偶联为突破这些限制提供了思路，因为开壳层路径可以绕开部分极性反应障碍，并利用羧酸、胺、醇、烯烃、卤化物等易得原料。
但瞬态烷基自由基反应极快且容易失去构型，过去往往需要手性配体、手性辅基、双催化体系或稳定自由基来维持选择性，底物普适性和操作简洁性受到限制。
该团队将手性信息预先嵌入磺酰肼前体，通过镍催化同时调控重氮烯分解生成手性Ni–C中间体以及烷基卤化物的卤原子转移，从而让两个不同瞬态烷基自由基在合适时间尺度内交汇。这一设计把立体控制从外部手性催化剂转移到底物控制，为复杂手性饱和杂环的快速合成提供了新策略。
近日，Phil S. Baran在Science发表了题为"Stereoretentive radical-based alkyl-alkyl cross-coupling"的研究论文。
Phil S. Baran教授，2001年在Scripps研究所获得博士学位，其导师是有机化学领域的宗师级人物K. C. Nicolaou教授。在攻读博士期间，年轻的Baran便展示出了其无与伦比的化学才能。
五年的博士生涯，Baran发表了34篇文章，他的博士论文写了1255页。博士生涯也被他称为“像海豹突击队”一样的训练。2003年至今，Phil S. Baran始终在Scripps研究所工作，从普通的助教，到28岁取得终身教授职称，38岁美国艺术与科学学会院士，40岁美国国家科学院院士，从带领团队攻克多种具有里程碑意义的天然产物如Palau'amine和Vinigrol等的全合成工作。
尽管已经拥有如此高的文章发表数量，但Baran教授曾经在采访中表示：“文章并不让我兴奋。我认为你必须发表一些论文，因为学生需要工作，化学领域的人需要知道我们正在用纳税人的钱做什么。
6月22日，又再一次发表Nature正刊！
核心亮点
1. 该研究实现了两类瞬态烷基自由基之间的保构自由基-自由基交叉偶联，解决了C(sp³)–C(sp³)手性键构筑中长期存在的选择性难题。
2. 反应不依赖手性配体、导向基或外加氧化还原剂，而是通过底物自身携带的手性信息控制产物构型。
3. 镍催化、氧化还原中性的反应体系可精准匹配重氮烯介导的自由基生成与卤原子转移过程。
4. 方法适用于哌啶、吡咯烷等药物相关饱和杂环骨架，兼容醚、缩醛、杂环、烯烃、芳基卤、游离胺等敏感官能团。
5. 机理实验和DFT计算共同支持笼内自由基回弹机制，该过程可在无手性催化剂参与下保持手性信息。
全文速览
通过交叉偶联构建手性C(sp³)–C(sp³)键仍是一项重大挑战，主要受竞争性β-氢消除、均偶联以及自由基路径固有立体控制较差等因素制约。
该工作报道了一种可放大的保构自由基-自由基交叉偶联反应，可将来自对映富集磺酰肼和非手性一级、二级烷基卤化物的两种不同瞬态烷基自由基偶联起来，且无需手性配体、导向基或外加氧化还原剂。
这种底物控制策略利用镍催化的氧化还原中性路径，实现重氮烯介导自由基生成与卤原子转移之间的精确动力学匹配。
该反应在多种哌啶和吡咯烷骨架中实现80%至96%的对映专一性和最高90%的实用产率，同时耐受醚、游离胺、芳基卤、杂环、烯烃及其他敏感结构。
机理研究支持镍中心笼内自由基回弹保留手性，随后经Ni(I)-Ni(III)介导的自由基捕获和还原消除生成产物。
图文解读
图1 |展示保构RRCC的合成挑战、潜在应用以及由手性磺酰肼构建C(sp³)–C(sp³)键的设计假设。
研究背景指出，传统C(sp³)–C(sp³)偶联容易受到β-氢消除、均偶联和自由基失控等限制。图1以药物中间体合成为例，说明若能实现保构RRCC，就可绕开长步骤极性合成和手性拆分；同时提出手性磺酰肼经重氮烯分解生成笼内手性自由基，再与烷基卤化物来源自由基在镍中心偶联的核心设想。
图2 |系统优化镍催化剂、保护基、碱、溶剂和HTE条件，建立不同环系与卤代底物的保构RRCC方案。
反应开发从哌啶磺酰肼与烷基碘化物模型底物开始，二齿配体条件仅给出低产率和低对映专一性。改用三齿镍配合物、TFE溶剂、游离NH底物以及更高碱用量后，哌啶体系达到54%产率和94% e.s.。吡咯烷体系则通过约1000组HTE筛选，确定保护基与镍催化剂组合对产率和保构性具有决定作用。
图3 |展示保构RRCC在哌啶、吡咯烷及多种一级、二级烷基卤化物中的底物普适性。
底物拓展显示，该反应可兼容醚、缩醛、杂环、三氟甲基、端烯、硅保护醇、香豆素、邻苯二甲酰亚胺、芳基溴等官能团，并可用于二级烷基碘化物和苄基溴化物。
两类杂环体系总体平均产率约61%，平均对映专一性约87%，说明该策略能在复杂官能团环境下保留手性并构建多样C(sp³)–C(sp³)连接。
图4 |通过药物中间体、天然产物、非对映控制和克级反应验证保构RRCC的合成实用性。
合成应用部分显示，RRCC可将手性磺酰肼20与商业3-碘-1-溴丙烷直接偶联，以60%产率和95% e.s.获得NPY-Y1受体拮抗剂关键中间体。
该策略还用于(S,S)-stenusine的快速合成，并在3-氨基脯氨酸衍生物中给出优于常规电化学偶联的非对映选择性；克级制备中也保持良好产率和高e.r.。
图5 |结合自由基钟实验和DFT计算，提出由笼内自由基回弹保留手性的镍催化RRCC机制。
机理研究用环丙基自由基钟证明烷基卤化物和磺酰肼两端都产生自由基，中间还观察到少量直接偶联产物，说明镍捕获发生在皮秒至纳秒尺度。DFT计算进一步显示，磺酰肼经去质子化和重氮烯中间体形成后，可生成Ni(I)-烷基自由基对；若自由基留在笼内并快速回弹到镍中心，就能形成保构Ni–烷基络合物并维持手性。
总结
总体来看，该研究建立了一种底物控制的保构自由基-自由基交叉偶联平台，可在无需手性配体、导向基或外加氧化还原剂的情况下，将手性磺酰肼和烷基卤化物转化为手性C(sp³)–C(sp³)键。
实验结果显示，该方法具有较宽底物范围、良好官能团兼容性和可放大性；机理证据表明，关键立体保持来自镍中心笼内自由基回弹以及随后Ni(I)/Ni(III)路径中的自由基捕获和还原消除。该策略为药物相关饱和杂环和复杂手性分子的快速模块化合成提供了新的反合成工具。
Stereoretentive radical-based alkyl-alkyl cross-coupling,Science,2026,DOI:10.1126/science.aef6981
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