Nat Cancer | 李凌团队揭示靶向ADSS2重塑嘌呤代谢可逆转AML对BH3模拟物耐药|李凌(音乐家)|模拟物|活性|线粒体|细胞

近年来， BH3模拟物（BH3 mimetics）通过靶向BCL2家族抗凋亡蛋白激活线粒体凋亡，已成为急性髓系白血病（AML）治疗的重要突破【1】。其中，BCL2抑制剂维奈托克（Venetoclax,VEN）联合去甲基化药物已成为老年AML患者的一线标准治疗方案，而多种MCL1抑制剂也正在临床试验中展现出良好的应用前景【2】。然而，无论是维奈托克还是MCL1抑制剂，获得性耐药几乎不可避免，成为限制BH3模拟物长期疗效的主要障碍【2】。

近年来，越来越多研究发现，AML耐药过程中伴随着广泛的代谢重编程，尤其是线粒体代谢异常对白血病干细胞存活和治疗抵抗具有重要作用【3】。然而，核苷酸代谢是否直接驱动BH3模拟物耐药，其关键调控节点及分子机制仍不清楚。

近日，City of Hope李凌教授团队在Nature Cancer发表题为Inhibition of ADSS2-mediated de novo AMP biosynthesis re-sensitizes acute myeloid leukemia to BH3 mimetics的研究论文。研究通过创新性的动态BH3 profiling结合CRISPR筛选策略，首次鉴定出嘌呤从头合成关键酶ADSS2是BH3模拟物耐药的重要驱动因子，并揭示了其通过调控AMP代谢、AMPK活性及线粒体自噬维持耐药的新机制，同时开发了ADSS2小分子抑制剂，为AML联合靶向治疗提供了新的策略。

创新筛选策略发现ADSS2是BH3模拟物耐药的关键驱动因子

为了系统寻找BH3模拟物耐药的新靶点，研究人员首先建立了多个患者来源异种移植（PDX）耐药模型，并创新性地将动态BH3 profiling与CRISPR-Cas9筛选相结合，以线粒体凋亡敏感性作为功能筛选终点。

筛选结果显示，在700余个候选基因中，ADSS2（Adenylosuccinate Synthase 2）成为最显著的阳性基因。ADSS2负责催化AMP从头合成过程中的关键限速步骤，其缺失不仅显著恢复AML细胞对维奈托克的敏感性，同时也增强了MCL1抑制剂诱导的线粒体凋亡，提示ADSS2是BH3模拟物共同耐药的重要代谢节点。

ADSS2通过调控AMP代谢维持线粒体稳态

ADSS2究竟如何驱动耐药？

研究发现，维奈托克及MCL1抑制剂耐药AML细胞均表现出ADSS2表达显著升高，并伴随着AMP从头合成增强。稳定同位素示踪进一步证实，耐药细胞中新生AMP生成明显增加，说明AMP代谢被持续激活。

AMP水平升高进一步激活AMPK信号通路，促进线粒体自噬（mitophagy），帮助AML细胞及时清除BH3模拟物治疗过程中产生的受损线粒体，从而维持线粒体稳态，避免线粒体依赖性凋亡。

当ADSS2被敲除或药物抑制后，AMPK活性明显下降，线粒体自噬受到抑制，大量受损线粒体在细胞内积累，使AML细胞重新恢复对BH3模拟物诱导凋亡的敏感性。

MYC驱动ADSS2表达，TP53突变患者更依赖该通路

进一步机制研究发现，耐药AML细胞中MYC活性明显增强，并直接结合ADSS2启动子，促进其转录表达。

结合患者单细胞测序以及GoT（Genotyping of Transcriptomes）分析，研究人员进一步发现，TP53突变AML细胞具有更高水平的MYC和ADSS2表达，并在BH3模拟物治疗过程中不断富集，提示MYC–ADSS2轴是TP53突变AML耐药的重要代谢基础。

这一发现不仅解释了TP53突变患者通常对维奈托克疗效较差，也提示这类患者可能更加依赖ADSS2介导的核苷酸代谢重编程。

ADSS2小分子抑制剂联合BH3模拟物展现显著疗效

基于上述发现，研究团队进一步开发了ADSS2小分子抑制剂 Cmpd3。

在多个AML细胞系、患者来源PDX模型以及TP53突变AML模型中，Cmpd3均能够有效恢复AML细胞对BH3模拟物的敏感性，并与维奈托克或MCL1抑制剂产生显著协同作用，大幅降低白血病负荷并延长动物生存时间。

值得注意的是，该联合治疗对正常造血干细胞毒性较低，显示出较好的治疗窗口，为ADSS2靶向治疗的临床转化奠定了基础。

总之，该研究首次系统揭示了嘌呤从头合成关键酶ADSS2在AMLBH3模拟物耐药中的核心作用。同时，研究团队自主开发的ADSS2小分子抑制剂能够有效恢复AML细胞对BH3模拟物（包括维奈托克和MCL1抑制剂）的敏感性，为AML联合靶向治疗提供了新的代谢干预策略。总体而言，该研究不仅拓展了我们对核苷酸代谢调控肿瘤耐药机制的认识，也首次将嘌呤代谢、AMPK信号、线粒体质量控制和BH3模拟物耐药联系起来，为开发新型代谢靶向治疗策略提供了重要理论依据和潜在临床转化方向。

City of Hope李凌教授为论文的通讯作者，staff scientist何鑫、张蕾及访问学者李洋博士等为共同第一作者。

李凌教授获得了包括多项NIH R01项目、Saint Baldricks Foundation及American Cancer Society等在内的多项基金支持。课题组长期招收对免疫调控与癌症研究感兴趣的学生及博士后，欢迎加入！请投递详细简历，并在邮件主题中注明您的姓名和申请职位。更多信息请访问实验室网站：https://www.cityofhope.org/research/find-a-scientist/ling-li。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历