类风湿关节炎（RA）的本质，是身体里的“免疫指挥官”疯了，带着“免疫士兵”疯狂攻击自己的关节。
基于此，上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科赵杰、汤亭亭研究团队在Journal of Nanobiotechnology杂志发表了“Immune-regulating strategy against rheumatoid arthritis by inducing tolerogenic dendritic cells with modified zinc peroxide nanoparticles”揭示了通过改性过氧化锌纳米颗粒诱导耐受性树突状细胞以对抗类风湿关节炎的免疫调节策略。
本研究提出了一种靶向树突状细胞（DCs）的新型免疫调节策略，利用ZnCM纳米颗粒（过氧化锌/过氧化酶@脂质体-甘露糖）将致炎性DCs（igDCs）重编程为耐受性DCs（tDCs）从而阻断T细胞异常激活。该纳米平台能pH响应性地向igDCs递送Zn²⁺和O₂，通过失活OTUB1酶、促进CCL5降解（经NF-κB通路），成功诱导细胞表型转化并恢复CD4⁺T细胞稳态。在类风湿关节炎（CIA）小鼠模型中，ZnCM NPs显著富集于脾脏（igDCs分化场所），诱导产生的tDCs有效缓解了关节肿胀、改善了运动功能并安全抑制了全身炎症。这项研究开创性地将锌氧稳态调节与DCs靶向纳米技术结合，为类风湿关节炎的免疫治疗提供了极具潜力的新范式。
图一 改性过氧化锌纳米颗粒的表征
本研究成功构建了智能酸响应级联纳米系统ZnCM：首先合成高结晶度的过氧化锌（ZnO₂）核心，其具备优异的pH敏感性，仅在酸性环境（如炎症部位）下高效释放锌离子并产生过氧化氢，而在生理环境中保持稳定；随后，利用负载过氧化酶（Cat）和甘露糖靶向配体的脂质体对其进行包裹，不仅通过电位变化证实了修饰成功，更巧妙地将ZnO₂产生的有毒过氧化氢原位转化为氧气，既消除了细胞毒性又缓解了免疫细胞的缺氧状态。
实验证实，ZnCM在酸性条件下能爆发式释放锌离子和氧气，而在中性环境中几乎无泄露，这种“酸触发、自供氧、低毒性”的特性使其能精准地在炎症微环境中启动免疫调节，为诱导耐受性树突状细胞奠定了坚实的材料基础。
图二 ZnCM靶向脾脏DCs，体内遏制类风湿关节炎
本研究证实脾脏是ZnCM纳米颗粒的理想靶点：在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，ZnCM凭借甘露糖修饰实现了对脾脏树突状细胞（DCs）的精准靶向与溶酶体定位，显著区别于主要富集于肝脏的普通ZnC颗粒且长期体内实验显示其对各主要器官无毒性，生物安全性优异。
治疗效果上，ZnCM不仅持续消退了小鼠踝关节的肿胀（优于ZnC的短暂效果），更通过步态分析（）定量证实了其卓越的功能恢复能力，显著增加了患肢负重时间与压力，矫正了因疼痛导致的步态不稳和身体扭曲，使小鼠运动姿态基本恢复正常。
这一结果充分表明，ZnCM通过“脾脏靶向+DC重编程”策略，能有效缓解类风湿关节炎的炎症症状并恢复运动功能，展现出巨大的临床转化潜力。
图三 改性过氧化锌纳米颗粒诱导耐受性树突状细胞以对抗类风湿关节炎的免疫调节策略
作者深入探究了ZnCM在体内的“策反”效果：在类风湿关节炎小鼠体内，致炎的树突状细胞（DCs）通常高表达多种“攻击信号”（如CD80、CD86等），疯狂激活T细胞发动战争。
研究发现，普通锌颗粒（ZnC）只能微弱地降低其中一个信号，而ZnCM纳米颗粒则能全面压制所有关键攻击信号，成功将“好战”的免疫原性DCs“洗白”为“维和”的耐受性DCs。这种转变直接切断了DCs与T细胞的危险互动，显著减少了关节滑膜中的炎症T细胞。
简言之，ZnCM通过精准调节锌氧稳态，在体内成功实现了从“煽动炎症”到“诱导耐受”的免疫逆转，从根本上遏制了类风湿关节炎的恶化。
总结
综上所述，本研究成功构建了智能靶向纳米平台ZnCM，通过精准调节细胞内锌氧稳态，将“致炎”的树突状细胞重编程为“耐受”表型，从源头上切断了类风湿关节炎的免疫恶性循环。这一策略不仅有效缓解了关节炎症与功能障碍，更开创了利用离子稳态调控逆转自身免疫疾病的新范式，为未来开发基于金属/非金属离子的精准免疫疗法提供了极具价值的理论依据与应用前景。
文章来源：
https://doi.org/10.1186/s12951-022-01536-0
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