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（来源：新医视丨消化医讯）

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响约30%的成年人。MASLD不仅是肝脏疾病，更是一种全身性代谢紊乱，与胰岛素抵抗（IR）、致动脉粥样硬化性血脂异常和慢性低度炎症密切相关。这些代谢异常不仅驱动肝脏疾病进展，也显著增加2型糖尿病（T2D）、冠心病（CHD）和卒中等心血管代谢疾病（CMD）的风险。随着单个CMD的发生，患者可能进一步进展为心血管代谢多病（CMM）——即至少同时存在两种CMD，这一状态与巨大的临床负担和不良预后相关。

尽管IR被认为是MASLD与CMD之间的核心病理生理桥梁，但既往研究多聚焦于单一心血管结局，对于IR相关指标与CMM发生及阶段特异性进展的关联，尤其是在MASLD人群中的动态轨迹，证据仍然有限。此外，胰岛素钳夹技术虽为IR评估的金标准，但操作复杂、成本高昂，无法在临床和大规模人群中广泛应用。因此，基于常规临床指标（如甘油三酯、血糖、人体测量学参数）衍生的IR相关指标，例如甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数及其多种衍生指标（结合肥胖参数），以及甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇（TG/HDL-C）比值，作为简便、经济的IR替代标志物，其临床应用价值亟待验证。

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近2026年6月21日，来自山西医科大学第一医院、苏州大学、东南大学等多个研究中心的团队在 Cardiovascular Diabetology 上发表了一项题为“Associations of insulin resistance-related indices with the risk and progression of cardiometabolic multimorbidity in individuals with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a prospective cohort study”的重要研究成果。该研究基于英国生物银行（UK Biobank）大规模前瞻性队列，系统评估了九种IR相关指标与MASLD患者CMM发生风险及阶段特异性进展的关联，并探索了潜在的炎症、肝脏及肾脏生物标志物中介通路。该研究为MASLD人群中CMM的风险分层和早期预防提供了重要的循证医学证据。

一、研究设计

本研究是一项基于UK Biobank的大规模前瞻性队列分析，共纳入109,604例基线时患有MASLD且无T2D、CHD或卒中的参与者（平均年龄56.8岁，40.4%为女性）。MASLD的定义依据2023年多学会德尔菲共识，其中肝脂肪变性采用 validated非侵入性脂肪肝指数（FLI≥60）评估，并需合并至少一项心血管代谢异常。

研究的核心暴露为九种IR相关指标，包括：TyG指数、TyG-体质指数（TyG-BMI）、TyG-腰围（TyG-WC）、TyG-腰高比（TyG-WHtR）、TyG-体圆度指数（TyG-BRI）、TyG-体型指数（TyG-ABSI）、TyG-内脏脂肪指数（TyG-VAI）、TyG-体重调整腰围指数（TyG-WWI）以及TG/HDL-C比值。主要结局为随访期间新发CMM（定义为T2D、CHD和卒中中至少发生两种）。中位随访时间为15.9年。

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研究设计亮点在于：

  • 全面性：同时评估了九种IR相关指标，系统比较了不同指标与CMM的关联强度及预测性能。

  • 动态性：创新性地采用多状态模型（Multi-state model），不仅分析了CMM的首次发生，更刻画了从健康状态→首次CMD（T2D/卒中/CHD）→CMM的完整动态疾病轨迹，明确了IR相关指标在不同疾病阶段的作用差异。

  • 机制探索性：通过探索性中介分析，初步探究了炎症、肝脏及肾脏生物标志物在IR相关指标与CMM关联中的潜在中介效应，为理解其生物学机制提供了线索。

二、主要研究发现与临床意义

1.所有IR相关指标均与CMM发生风险呈显著正相关

在完全调整模型中，所有九种IR相关指标与CMM发生风险独立相关。其中，TyG-WHtR、TyG-BMI和TyG-WC显示出了最强的关联效应。与最低四分位数组相比，最高四分位数组的CMM风险比（HR）分别为：

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TyG-WHtR: HR 2.70 (95% CI 2.45-2.97)

TyG-BMI: HR 2.36 (95% CI 2.16-2.58)

TyG-WC: HR 2.33 (95% CI 2.12-2.56)

剂量-反应分析显示，这些关联呈非线性，且存在潜在阈值效应，提示当代谢紊乱超过某一临界点后，CMM风险可能加速上升。

2.IR相关指标与CMM进展的阶段特异性关联

多状态模型分析揭示了IR相关指标在CMM不同进展阶段具有显著差异化的作用。尤为值得关注的发现包括：

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  • 最强关联在于从健康状态进展至T2D：每增加一个标准差，TyG-WHtR与T2D发生风险增加81%（HR 1.81），显著高于其与CHD（HR 1.10）或卒中（HR 1.08）的关联。这表明IR在T2D的发病中扮演着尤为核心的角色。

  • 从首个CMD进展至CMM的关联：IR相关指标与CHD→CMM及卒中→CMM的进展风险关联较强（如TyG-WHtR的HR分别为1.47和1.31），而与T2D→CMM的进展关联相对较弱。这可能提示，一旦T2D确立，后续多病进展受IR之外多种因素（如血糖控制、病程、血管损伤累积等）的影响更大。

  • 卒中关联较弱：多个指标（包括TyG、TyG-BMI、TyG-VAI和TG/HDL-C）与卒中发生无显著统计学关联，反映了卒中的病因异质性，其发病机制可能更复杂，不仅限于代谢紊乱。

3.增量预测价值与中介机制

尽管IR相关指标在传统风险因素模型基础上提供了中等但显著的增量预测价值（C-index从0.755提升至0.773），但其提升幅度相对有限，提示传统临床因素仍是CMM风险预测的基石，但这些简易指标可作为有效的补充工具。

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探索性中介分析表明，炎症（如C反应蛋白、中性粒细胞计数）、肝脏（如ALT）和肾脏（如胱抑素C、尿酸）生物标志物共同解释了IR相关指标与CMM之间11%至23%的关联。其中，TyG-BRI和TyG-BMI的介导比例最高（分别达23.1%和22.0%），提示结合肥胖指标的复合指数可能更全面地捕获了IR相关多器官功能障碍的信息。

三、临床实践与研究展望

这项研究为MASLD患者的临床管理提供了重要的循证医学证据，具有以下几个方面的临床意义和研究价值。

1.简易指标助力MASLD患者风险分层

本研究明确表明，在MASLD患者中，尤其是TyG-WHtR、TyG-WC和TyG-BMI等结合了中心性肥胖指标的简易IR替代指标，能够有效识别CMM高风险个体。这些指标完全基于常规体检（血糖、血脂、身高、体重、腰围）计算，成本极低、可及性高，特别适合在初级医疗保健和大规模社区筛查中应用，以指导个体化预防策略。例如，对TyG-WHtR处于最高四分位数的MASLD患者，应进行更密切的CMM相关筛查（如糖耐量、冠脉钙化评分等）和更积极的生活方式及药物干预。

2.多状态模型揭示干预窗口期

多状态模型的发现为精准预防提供了时间窗口证据：

  • IR相关指标对T2D的极强预测力：提示在MASLD患者中，IR相关指标异常应作为糖尿病前期筛查和强化生活方式干预的强力警示信号，预防T2D的发生可能是阻止CMM链条的关键早期步骤。

  • IR对卒中风险的较弱且不一致的关联：提示在MASLD患者卒中预防中，除改善IR外，需同步关注并严格控制血压、房颤等其他更重要的卒中危险因素。

  • CHD/卒中后进展为CMM的高风险：对于已患CHD或卒中的MASLD患者，高IR相关指标提示其进展为多病状态的风险极高，需采取更全面的心血管-肾脏-代谢综合管理策略。

    3. 机制探索与未来方向

尽管中介分析提示了炎症、肝脏和肾脏损伤的潜在介导作用，但仍有近80%的效应未被这些生物标志物解释，暗示其他机制（如氧化应激、内皮功能障碍、肠道菌群失调、表观遗传改变等）可能发挥重要作用。

四、研究局限性

本研究存在以下局限性：

  • 观察性研究设计：无法确立因果关系，结论需谨慎解读。

  • 单一时间点测量：IR相关指标和生物标志物仅在基线测量，无法反映其长期动态变化对CMM风险的影响。

  • MASLD定义的局限性：采用FLI指数而非影像学金标准（如MRI-PDFF或超声）定义肝脂肪变性，可能存在一定程度的分类偏倚，且无法区分单纯性脂肪肝与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。

  • 人群代表性：UK Biobank参与者主要为欧洲裔白人，研究结论推广至其他种族（如亚洲人群）时需谨慎。鉴于亚洲人群具有较低的BMI阈值即存在较高的代谢风险，以及不同类型脂肪肝（如瘦型MASLD）的差异性，本研究结果在亚洲人群中的适用性尚待验证，但所揭示的TyG相关指数尤其结合腰围、腰高比的指标，因与中心性肥胖高度相关，对中国人群的代谢风险可能同样甚至更具提示意义。

五、总结

总而言之，这项大规模前瞻性队列研究明确证实，在MASLD患者中，多种IR相关简易指标与CMM的发生及阶段特异性进展显著相关，为MASLD作为“系统性代谢疾病”的管理理念提供了有力证据。其中，TyG-WHtR、TyG-WC和TyG-BMI表现尤为突出，是极具前景的CMM风险分层工具。未来研究应致力于：①通过重复测量验证IR相关指标的长期变化模式对CMM风险的影响；②纳入更多种族（特别是亚洲人群）的验证队列；③整合多组学数据（遗传、代谢组、蛋白组）深入探索潜在机制并识别高效干预靶点；④开展前瞻性干预研究，评估基于IR相关指标进行风险分层指导的干预措施（如生活方式或新型药物如THR-β激动剂、GLP-1受体激动剂等）在MASLD人群中预防CMM的临床获益。

原文信息：Sun M, He Q, Wang Y, Yao J, Shen Y, Liu Z, Han Q. Associations of insulin resistance-related indices with the risk and progression of cardiometabolic multimorbidity in individuals with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a prospective cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2026 Jun 22. doi: 10.1186/s12933-026-03264-3. Epub ahead of print. PMID: 42324458.

转载自：SteatoHepatology Pulse