Nature重磅：亨廷顿病的运动缺陷，源于皮层抑制失衡！UCSD揭示皮层去抑制重塑改善亨廷顿病运动表型|亨廷顿|抑制性|皮层|神经元|纹状体

亨廷顿病是一种让人逐渐丧失运动控制能力的遗传性神经退行性疾病，至今尚无根治方法。换着想要平稳迈步，手脚却不受控制地抖动、拖拽，连简单的行走都变得异常艰难。

最新研究发现，这种运动失控的根源，可能在于大脑运动皮层里三类抑制性神经元的失衡。

2026年7月1日，美国加州大学圣地亚哥分校Takaki Komiyama教授团队、德国马克斯・普朗克生物智能研究所Irina Dudanova团队等合作，在《Nature》上发表研究“Restoring cortical disinhibition improves Huntington’s disease phenotypes”。

本研究以亨廷顿病模型小鼠为对象，发现血管活性肠肽阳性抑制性神经元（VIP-INs）活动下调、生长抑素 / 小清蛋白阳性抑制性神经元过度激活，进而导致皮质纹状体投射神经元功能低下；通过光遗传学靶向激活 VIP-INs 可恢复皮层环路平衡，持久改善模型小鼠的运动缺陷，为亨廷顿病干预提供了全新环路靶点。

亨廷顿病小鼠存在亚型特异性的皮层环路异常

首先，研究者采用在体双光子钙成像技术，结合电动梯子行为任务，在 R6/2 亨廷顿病模型小鼠中纵向追踪了运动皮层三类抑制性神经元与皮质纹状体投射（CStr）神经元的活动变化。行为学上，模型小鼠表现出进行性加重的后肢拖拽、步态节律紊乱、步频下降、迈步轨迹偏移等运动缺陷。

神经元层面，VIP-INs 几乎完全丧失运动相关的活动增强，甚至在运动时出现活动抑制；生长抑素（SST）、小清蛋白（PV）阳性抑制性神经元则在运动中异常兴奋。与之对应，向纹状体传输运动指令的 CStr 兴奋性神经元，运动相关活动显著降低。也就是说，本该在运动时解除对兴奋性神经元压制的 VIP-INs 功能失灵，另外两类抑制性神经元过度抑制了运动皮层的输出。该现象在疾病全程持续存在，并在更接近人类病程的 zQ175DN 敲入模型中得到验证。

因此，亨廷顿病中VIP-INs失能、SST/PV-INs失控，导致皮层输出被过度抑制。

皮层抑制环路紊乱在不同行为中具有普适性

为排除任务特异性干扰，研究者在自发转轮范式中结合半监督深度学习行为分类方法，进一步验证了上述结论。结果显示，R6/2 小鼠自发活动时长进行性减少，静止时间相应增加。

正常小鼠的 VIP-INs 在主动运动时活动升高、静止时降低；而模型小鼠的 VIP-INs 呈现完全相反的状态依赖模式，表现为运动时活动更低，转入静止时反而升高。SST-INs 和 PV-INs 则在行走、理毛、肢体抽动等各类主动运动中均异常高激活，静止状态下与正常小鼠无显著差异。且异常程度与运动速度无关，证明这是疾病本身的环路病理，而非运动能力下降的继发结果。

因此，皮层抑制性环路的失衡普遍存在于各类主动行为中，是疾病的核心病理。

靶向激活 VIP-INs 可持久改善运动功能

基于上述发现，研究者采用光遗传学技术靶向激活运动皮层 VIP-INs，验证其干预价值。0.7 mW 的刺激强度，可将模型小鼠 VIP-INs 活动恢复至正常生理水平。

急性刺激可轻度提升 CStr 神经元活动；持续数周的隔日重复刺激则产生累积效应：即使在无光照试次中，CStr 神经元活动也能回升至接近正常水平。行为学上，重复激活 VIP-INs 显著减少模型小鼠后肢拖拽，提升步态规律性、步频与迈步直线性。更关键的是，运动改善并不局限于刺激时段，停止刺激后 2-4 天的随访测试中疗效依然稳定。

因此，短暂的靶向干预可通过促进皮层环路可塑性，带来长期功能改善。