Nature：下一代TCE，竞赛打响|t细胞|免疫性疾病|安进|抗体|抗原|特异性|知名企业

2014年，美国FDA批准首款双特异性抗体Blincyto (CD3×CD19双抗)上市，由此证明了T细胞衔接器（TCE）能够被用于癌症治疗。截至目前，已有9款TCE双抗获FDA批准上市，叠加接连不断的BD、融资消息，整个赛道热度空前。

目前FDA批准的双抗TCE均是“1+1 format”，一个结合臂结合肿瘤相关抗原（TAA），另一个结合T细胞抗原（CD3）。通过同时结合癌细胞和T细胞，TCE“拉近”两者距离，触发T细胞激活及癌细胞杀伤。

值得关注的是，在双抗TCE如火如荼发展的同时，三特异性/多特异性TCE研发同样取得了突破性进展。在近日Nature Reviews Drug Discovery发表的题为“Multispecific T-cell engagers attract cancer drug developers”的文章中，艾伯维肿瘤学早期开发负责人Eleni Lagkadinou表示：“感觉我们才刚刚挖掘TCE的冰山一角，我们正在努力取得进一步的突破。”

多数情况下，下一代三特异性/多特异性TCE的目标是解决肿瘤异质性问题，即能够识别并杀死表达两种不同癌症相关抗原的细胞。同时，这类TCE还有望延缓耐药的发生。此外，也有三特异性/多特异性TCE结合T细胞上除CD3以外的其他靶点，从而诱导更强烈的免疫反应。整体而言，开发下一代TCE的目标就产生更深、更广泛、更持久的抗癌免疫反应。

更强的浆细胞杀伤

TCE迄今为止在血癌领域取得的成功最为显著，部分原因在于研究人员已鉴定出几种谱系限制性抗原，这些抗原兼具良好的选择性和安全性。例如，强生公司的BCMA×CD3双抗teclistamab、GPRC5D×CD3双抗talquetamab能够清除恶性浆细胞，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。然而，并不是所有患者对这些双抗TCE都有反应。即使在那些对治疗有反应的患者中，癌细胞也可能通过获得突变或改变BCMA和GPRC5D的表达来产生耐药性。因此，对于强生血液与实体恶性肿瘤全球研究负责人Ulrike Philippar来说，三特异性TCE是公司下一步明确的发展方向。

“我们认为，通过同时靶向两种肿瘤抗原和CD3，可以开发出更好的下一代产品，产生更广泛且更持久的免疫反应。”Philippar说道。

强生的BCMA×CD3×GPRC5D三特异性抗体ramantamig（JNJ-79635322）目前已经处于III期临床开发阶段（治疗复发或难治性多发性骨髓瘤）。在去年的ASCO年会上，强生公布了ramantamig积极的I期临床初步数据。36例接受RP2D剂量治疗的患者中，ORR达86.1%。在27名既往未接受过BCMA和GPRC5D靶向疗法的患者中，ORR达到100%。

几何结构至关重要

艾伯维正在开发一款BCMA×CD3×CD38三抗ABBV-2001，目标也是治疗多发性骨髓瘤。去年7月，艾伯维从IGI Therapeutics以7亿美元首付款、12.5亿美元里程金引进了这款三抗。

过去药物研发人员曾试图开发CD38×CD3 TCE以与CD38单抗daratumumab（2025年销售额达143.5亿美元的超级重磅炸弹药物）竞争，但这些分子往往会导致T细胞自相残杀——即靶向清除表达CD38的T细胞。

而像ABBV-2001这样的三特异性分子，CD38结合臂被放在距离CD3结合臂更远的位置（空间位阻设计），这似乎减少了与T细胞上CD38的意外结合。ABBV-2001还被设计为对CD38亲和力较低，但对BCMA和CD38的整体亲和力较高，因此更倾向于结合同时表达这两种蛋白的细胞（正常静息T细胞表面通常不表达BCMA，CD38呈低表达；而肿瘤浆细胞表面同时高表达BCMA和CD38）。

“ABBV-2001的开发凸显了几何结构为开发多特性分子带来的机遇。”Eleni Lagkadinou说道。

值得一提的是，ABBV-2001与daratumumab结合的CD38表位不同，这可能使其对对daratumumab无反应或已产生耐药性的患者有效。

ABBV-2001目前正处于I期临床开发阶段，目前重点开发肿瘤适应症，但公司也在探索这种三特异性抗体是否还能重置免疫系统，以用于治疗自身免疫性疾病。

亲和力优化

除了多发性骨髓瘤，针对其他血癌的三抗TCE也有新进展。例如，强生有两款三抗——JNJ-80948543和 JNJ-95566692（都是CD3×CD20×CD79b三特异性抗体，I期临床）正在临床试验中被开发用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

对Philippar而言，CD79b的吸引力之一在于它不同于CD19。对于NHL和CLL来说，CD19是一个被广泛靶向的靶点，但靶向它也会带来神经毒性及其他副作用。相比之下，CD79b的关注度较低，但血液癌症似乎对它具有依赖性，且该蛋白难以被下调或发生突变。

强生推进的这两款三抗TCE对靶点（CD20、CD79b）的亲和力略有不同，目前尚不清楚哪种更适合患者。

“在临床前测试中，很难对它们做出最终结论。” Philippar说道。

实体瘤破局

除了血癌，药物研发人员预计，多特异性TCE可能也会在治疗实体瘤方面发挥作用。

2024年，安进时隔10年迎来第二款双抗Imdelltra，这是全球首款获批上市的DLL3×CD3双抗（适应症为小细胞肺癌），也是首个获批上市的实体瘤TCE。

“那个项目作为研发主管，我曾承受了很大压力，”安进CTO David Reese回忆道，“当时很多人认为这行不通。”

尽管Imdelltra最终获批，但不断积累的证据表明，该药物在肿瘤高表达DLL3的患者中可能最为有效。

艾伯维希望通过研发一种DLL3×DLL3×CD3三特异性TCE（alveltamig）来解决这个问题。2025年12月，艾伯维从泽璟制药授权了该管线在大中华区以外的独家开发和商业化权利，交易首付款为1亿美元，里程碑付款超10亿美元。Alveltamig的两个DLL3结合臂分别与DLL3的不同表位结合，这似乎增强了alveltamig对DLL3低表达癌细胞的活性。

Alveltamig的CD3结合臂也经过了仔细设计。通过降低其对T细胞靶点的亲和力，希望降低发生细胞因子释放综合征的风险。

泽璟制药正在中国开展alveltamig的III期临床试验，艾伯维计划在全球范围内开展相关试验，包括与ADC联合使用。

如果这款三特异性TCE取得成功，那相似的策略也可能用于开展针对其它低表达癌症相关抗原的新一代TCE。

除了同时靶向同一抗原的不同表位，安进先前一直在推进一种三特异性TCE（AMG 305，P-cadherin×mesothelin×CD3靶向），其靶向两种共表达的实体瘤抗原：P-cadherin×mesothelin。P-cadherin×mesothelin在实体瘤中常共表达，但在正常组织中很少共表达。通过精确调节分子的亲和力，公司希望实现一种“and gate”效应——优先杀死同时表达两种抗原的肿瘤细胞，而对仅表达其中一种抗原的细胞则予以保留。尽管最近安进因未公开的原因已停止了该管线的开发，但David Reese仍对这类作用机制的未来应用持乐观态度。

T细胞“加法”

OPKO Health的子公司ModeX正在推进四特异性TCE的开发，有两个管线已经进入I期临床，分别是：治疗实体瘤的cMET×TROP2×CD3×CD28-bindng MDX2001，以及治疗血癌的CD19×CD20×CD3×CD28-binding MDX2003。

这两个管线都是与癌细胞上的两个靶点以及T细胞上的两个靶点结合。靶向癌细胞的两个靶点同样是为了解决靶点异质性以及治疗逃逸，而靶向T细胞的两个抗原则是为了增强T细胞反应。T细胞需要多个信号才能被激活，CD3结合臂可以提供第一信号，但通过CD28等共刺激受体获得的第二次刺激可能有助于增强T细胞的存活。

ModeX的另一管线MDX2004是一款三特异性T细胞调节剂，结合T细胞上的3个靶点（CD3×CD28×4-1BB），从而提供免疫治疗增强作用，目前也处于I期临床试验阶段。

其他药物研发公司也在尝试开发靶向多个T细胞靶点的多特异性TCE，例如罗氏的clesitamig(CD3×DLL3×4-1BB三抗)、阿斯利康的AZD9793(GPC3×TCR×CD8三抗) 和AZD5492（CD20×TCR×CD8三抗）、EvolveImmune的Evolve104（ULBP2/5/6×CD3×CD2靶向）。

“我们非常重视共刺激作用，这是一个非常重要领域。”与EvolveImmune合作研究CD2共刺激信号的Eleni Lagkadinou说道。

备注：本文主要参考自Nature Reviews Drug Discovery题为“Multispecific T-cell engagers attract cancer drug developers”的报道。

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[1]https://www.nature.com/articles/d41573-026-00107-4

[2]https://www.nature.com/articles/s41416-025-03125-y?proof=true1

[3]https://www.prnewswire.com/news-releases/early-results-from-johnson--johnsons-trispecific-antibody-show-promising-response-in-heavily-pretreated-multiple-myeloma-patients-302471267.html

[4]https://www.prnewswire.com/news-releases/abbvie-and-ichnos-glenmark-innovation-igi-announce-exclusive-global-licensing-agreement-for-isb-2001-a-first-in-class-cd38ObcmaOcd3-trispecific-antibody-302501835.html

[5]https://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=sse&orgId=9900039488&stockCode=688266&announcementId=1224912848&announcementTime=2026-01-01

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