Nat Immunol | 董菡等揭示 SIK 是卵巢癌免疫抑制关键调控分子|免疫|卵巢癌|实体瘤|细胞|肿瘤|腹水

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）肿瘤微环境存在极强免疫抑制，腹腔恶性腹水会严重抑制 T 细胞抗肿瘤功能，导致免疫检查点抑制剂、T 细胞过继治疗等现有免疫疗法普遍失效；腹水作为液态肿瘤微环境，还会促进肿瘤转移、诱发放化疗耐药。既往研究证实腹水可抑制 T 细胞活化与干扰素 γ 分泌，但如何逆转腹水诱导的 T 细胞功能衰竭，仍是卵巢癌治疗难点，亟需贴合人体肿瘤微环境的药物筛选体系挖掘全新可药靶点。

近日，丹娜法伯癌症研究院Laurie H. Glimcher和董菡（上海交通大学上海市免疫治疗创新研究院）团队在Nature Immunology上发表了文章Inhibition of salt-inducible kinases reprograms T cells and antitumor immunity in ovarian cancer，通过靶向腹水内T细胞活化受损通路筛选，锁定SIK2、SIK3全新靶点，抑制剂YKL-05-099在患者腹水样本中可稳定修复T细胞功能，单药或联合抗PD1均能显著抗肿瘤，证实SIK是卵巢癌免疫抑制关键调控分子。

该工作的核心研究发现有：

1. 全人源药物筛选锁定 SIK 激酶

研究采用包含 4290 种已获批 / 临床候选小分子化合物的文库，开展高通量老药新用筛选，首次发现盐诱导激酶（SIK）是腹水环境下 T 细胞功能的负向调控因子；腹水会显著上调人 T 细胞内 SIK 表达，泛 SIK 抑制剂 YKL-05-099 可解除腹水对 T 细胞的抑制，恢复患者腹水来源 T 细胞的活化能力。过往仅知晓 SIK 参与卵巢癌细胞自身调控，未明确其免疫调控作用。

2. 体内动物模型验证抑 SIK 的抗肿瘤疗效

选用两种对免疫检查点阻断耐药的同源卵巢癌小鼠模型（BeCon、PPM）开展体内实验：

单用 YKL-05-099 可显著延长荷瘤小鼠生存期，与抗 PD1 疗法联用具备协同增效作用；
构建全身性 / T 细胞特异性 SIK2、SIK3 条件性敲除基因小鼠，证实两种激酶共同缺失可提升小鼠生存期、增强 T 细胞杀伤能力；
多组学（空间蛋白组、单细胞转录组）结果显示：抑制 SIK 能促进肿瘤细胞凋亡、扩增效应记忆 T 细胞、提升抗肿瘤细胞因子分泌、减少免疫抑制性调节 T 细胞，同时改善实体瘤、腹水、肿瘤引流淋巴结的免疫微环境。

3. 分子机制阐明

SIK 可能通过上调TXNIP（T 细胞效应功能抑制因子）、下调LYST （溶酶体转运调控蛋白）双重通路，从 T 细胞内部抑制抗肿瘤免疫。

该工作的研究意义与临床价值为：1，明确卵巢癌腹水是关键免疫抑制组分，揭示SIK介导T细胞内源性功能抑制的全新免疫抑制机制；2，基于人体腹水微环境的药物筛选平台具备可拓展性，可用于后续免疫治疗候选药物挖掘；3，抑制SIK是极具潜力的卵巢癌联合免疫治疗新策略，可搭配免疫检查点抑制剂改善T细胞抗肿瘤活性。