肥胖干预新靶点：GPR75有望打破肥胖、高血压与炎症的恶性循环|受体|炎症|肥胖症|胰岛素抵抗|血管|高血压患者

来源 | 医脉通减重智库

引言：代谢综合征（MetS）并非单一疾病，而是包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗和高胆固醇在内的一系列病理状态的集合。它显著增加了患者患糖尿病、心血管疾病（CVD）和中风的风险。尽管目前已有多种治疗手段，但医学界仍急需更高效、更具特异性的药物靶点。最近，发表在Cardiology in Review杂志上的一篇综述指出，作为20-羟二十碳四烯酸 (20-HETE)选择性受体的G蛋白偶联受体75（GPR75）可能正是攻克代谢综合征与肥胖的关键突破口，有望成为一个极具前景的靶点。

GPR75 阻断剂在减重方面具备的独特优势

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GPR75 与 20-HETE 的作用机制

20-HETE 是一种生物活性脂质，在肥胖和高血压的发生发展中发挥着重要作用。GPR75 与 20-HETE 的结合会触发负责各种生理功能的信号级联反应。实验模型显示，它们的结合会促进血管功能障碍、重塑和高血压，并与肥胖、氧化应激和炎症有关。

细胞色素 P450 家族 4 (CYP4) 酶催化花生四烯酸合成 20-HETE。在脉管系统中，20-HETE 的产生主要发生在血管平滑肌细胞 (VSMC) 中，在非缺氧条件下产生受限，但在缺血或缺氧条件下会增加。在内皮细胞 (EC) 中，GPR75 与 20-HETE 的结合会诱导 GTP 结合蛋白 11 解离，从而使 GPR75 与 G 蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白 1 (GIT1) 结合。

随后，SRC 原癌基因、非受体酪氨酸激酶 (cSRC) 从 GIT1 解离并激活表皮生长因子受体 (EGFR)。这触发了一系列下游效应，导致血管紧张素转换酶 (ACE) 表达升高、内皮功能障碍和细胞因子产生增加。这种结合还会增加血管平滑肌细胞的收缩性，增强对收缩刺激的敏感性。简单来说，这一通路将过量的脂质信号与血管功能障碍、胰岛素抵抗和体重增加直接联系了起来。

动物模型与胰岛素抵抗

在 20-HETE 依赖型高血压动物模型中，据报道敲低 GPR75 可预防血压升高以及相关的血管重塑和损伤。这表明 GPR75 的表达对于 20-HETE 发挥促高血压作用是必需的。此外，20-HETE 可以在体外诱导脂肪生成，在糖尿病和肥胖受试者中其水平会有所升高。

当 GPR75 与 20-HETE 结合时，会激活三磷酸肌醇/甘油二酯级联反应，从而增加细胞内钙水平并激活蛋白激酶 C (PKC)。随后，胰岛素受体(IR) 会发生脱磷酸并因此失活，导致胰岛素抵抗。此外，20-HETE 的增加会导致胰岛素受体底物 1 (IRS-1) 磷酸化，抑制胰岛素受体信号传导，从而加重外周胰岛素抵抗。

氧化应激与恶性循环

氧化应激在内皮细胞损伤和胰岛素抵抗的发展中起关键作用。内脏脂肪增加和身体质量指数 (BMI) 升高会上调脂肪生成并减少脂联素，这会导致脂肪细胞发炎并产生活性氧 (ROS)。活性氧会将高密度脂蛋白 (HDL) 氧化为氧化型 HDL。

氧化型 HDL 水平升高会导致肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和白细胞介素-1 等细胞因子的释放，助长肥胖的促炎状态。此外，氧化型 HDL 还能提升 20-HETE 水平，触发增加血管紧张素 II 和活性氧的级联反应。随后，活性氧进一步增加炎症和功能障碍脂肪细胞的数量，导致慢性肥胖、内皮功能障碍和心血管疾病的恶性循环。

GPR75：潜在的治疗靶点

通过对超过 64 万人的全外显子组测序，研究人员发现了 16 个与 BMI 相关的基因。其中，GPR75 功能缺失 (LOF) 变体与 BMI 降低的关联最为强烈。在大约每 1 万人中，有 4 人携带这种变体，这些人的体重和 BMI 普遍较低，患肥胖症的风险也随之降低。

在高脂饮食 (HFD) 小鼠模型中，敲除 GPR75 基因可显著减少体重的增加。这种敲除还与胰岛素敏感性和血糖控制的改善相关，支持了 GPR75 作为治疗代谢综合征和肥胖靶点的潜力。随后的分析报告称，这种保护作用源于代谢活性的提高，而非食欲的降低。

此外，缺乏 GPR75 的小鼠既没有表现出脂肪量增加，也没有出现肌肉量减少。这表明 GPR75 阻断剂可能通过不同于现有疗法的机制来预防或减轻肥胖。作者认为，GPR75 是一个可行的靶点，有望在减轻体重、缓解氧化应激和高血压以及增强胰岛素敏感性的同时，不导致瘦体重（肌肉）的流失。

结语

鉴于 20-HETE 会促进肥胖和高血压，其受体 GPR75 的发现为未来的治疗开辟了新机遇。针对 GPR75 的策略可能提供持久的代谢获益，但这些发现仍需通过临床测试来进一步验证。

信源：

Fragner ML, Parikh MA, Jackson KA, Schwartzman ML, Frishman WH, Peterson SJ (2026). GPR75: A Newly Identified Receptor for Targeted Intervention in the Treatment of Obesity and Metabolic Syndrome. Cardiology in Review, 34(4), 364-370.

责编｜Atai

封面图来源｜视觉中国