特应性皮炎是一类反复发作的慢性炎症性皮肤病，常见表现包括红斑、湿疹样皮损、皮肤干燥和剧烈瘙痒。很多患者都有类似经历：一段时间情绪紧张、睡眠不好，或者长期处在压力状态下，皮损和瘙痒就会明显加重。过去，人们多从免疫紊乱、皮肤屏障受损和神经内分泌异常来解释这种现象，但心理应激究竟怎样放大皮肤炎症，一直缺少更具体的分子证据。
近日，暨南大学药学院何蓉蓉教授等在 Phytomedicine 发表题为《Oral Chinese Patent Medicine Alleviates Atopic Dermatitis by Regulating ALOX15-Derived Oxylipins Disorder》的研究论文。研究发现，口服中成药乌蛇止痒丸能够缓解DNCB诱导的特应性皮炎样症状，也能改善心理应激加重后的皮损、瘙痒和免疫异常。机制上，应激会上调皮肤中的ALOX15，扰乱氧化脂质介质谱，增加15-HETE等促炎代谢物，进而推动炎症加重。乌蛇止痒丸则可抑制ALOX15相关氧脂素紊乱，其中活性成分升麻素能够直接结合并抑制ALOX15活性。
01
乌蛇止痒丸可改善特应性皮炎模型症状与免疫异常
研究团队首先对乌蛇止痒丸进行UHPLC-MS分析，共鉴定出24种主要成分，为后续药效和机制研究提供了质量基础。在常规DNCB诱导的特应性皮炎小鼠模型中，模型小鼠出现明显背部红斑、干燥、增厚、抓挠增多和耳肿胀。给予乌蛇止痒丸后，小鼠皮炎临床评分下降，背部皮损减轻，皮肤含水量恢复，10分钟内抓挠次数减少，耳厚度和耳重量也明显降低。HE染色显示，模型组表皮明显增厚，并伴有角化过度；乌蛇止痒丸处理后，表皮增生和皮肤组织损伤均有所缓解。
特应性皮炎并不只是皮肤局部问题，还伴随系统免疫失衡。研究发现，DNCB处理后，小鼠出现胸腺萎缩和脾脏增大，提示免疫状态发生异常。流式细胞术显示，模型小鼠Th1和Th2细胞比例失衡，外周血白细胞、中性粒细胞和单核细胞增加，血清IgE水平升高。乌蛇止痒丸处理后，这些异常均得到改善。甲苯胺蓝染色进一步显示，DNCB会导致皮损部位肥大细胞大量浸润，而乌蛇止痒丸可减少肥大细胞聚集。皮肤组织中Tnfα、Ifng、Il4和Tslp等炎症因子表达也被明显下调。
02
心理应激通过ALOX15通路加重特应性皮炎
为了模拟心理应激对皮炎的影响，研究团队在DNCB模型基础上加入慢性束缚应激。结果显示，应激显著加重皮炎表现，小鼠背部皮损更严重，瘙痒和耳肿胀进一步增加，表皮角化和肥大细胞浸润更加明显。免疫层面，应激使Th1细胞比例下降、Th2细胞比例升高，Th1和Th2平衡进一步被打破。皮肤中Tnfα和Il1β表达也明显升高。这说明心理应激确实会通过免疫紊乱和局部炎症反应，放大特应性皮炎病情。
这项研究比较有意思的一点，是把应激加重皮炎和氧脂素代谢异常联系了起来。氧脂素是一类由多不饱和脂肪酸转化而来的活性脂质介质，参与炎症和免疫稳态调节。靶向氧脂素脂质组学显示，对照组、DNCB组和应激加DNCB组的皮肤氧脂素谱明显分离。应激后，多个促炎氧脂素显著升高，其中15-HETE变化尤为突出。进一步分析发现，这些升高的脂质介质主要来自ALOX15相关代谢通路。
随后，研究团队检测了相关代谢酶。结果显示，应激显著上调皮肤Alox15 mRNA和ALOX15蛋白表达，而Alox5和Ptgs2没有出现同样明显的变化。相关性分析显示，Alox15表达与Tnfα、Il1β等炎症基因正相关，15-HETE水平也与炎症因子表达呈正相关。也就是说，应激并不是笼统地增强炎症，而是可能通过ALOX15驱动的氧脂素紊乱，形成一条从心理应激到皮肤炎症加重的代谢通路。
03
乌蛇止痒丸改善应激加重的皮炎症状与代谢紊乱
在应激加重的特应性皮炎模型中，乌蛇止痒丸同样表现出明确疗效。给药后，小鼠SCORAD评分下降，背部皮损改善，皮肤含水量增加，抓挠行为减少，耳肿胀减轻。HE染色显示，乌蛇止痒丸可缓解应激状态下更严重的表皮增厚和角化过度。同时，乌蛇止痒丸改善了胸腺萎缩和脾脏增大，恢复Th1和Th2比例，降低外周白细胞、中性粒细胞和单核细胞比例，并剂量依赖性降低血清IgE。皮损中肥大细胞浸润减少，Tnfα、Ifng、Il4和Tslp表达下降，说明它对局部炎症和系统免疫失衡都有调节作用。
机制验证进一步表明，乌蛇止痒丸可抑制ALOX15及其相关氧脂素异常。qPCR和Western blot显示，乌蛇止痒丸显著降低应激加DNCB小鼠皮损中ALOX15的mRNA和蛋白水平。皮肤脂质介质PCA、火山图和热图分析也显示，乌蛇止痒丸使应激诱导的氧脂素紊乱明显回落，并降低15-HETE等ALOX15相关代谢物水平。这说明乌蛇止痒丸并不只是下调炎症因子，还可能从脂质介质源头削弱应激带来的炎症放大信号。
升麻素是乌蛇止痒丸中直接抑制ALOX15的活性成分
为了寻找直接作用成分，研究团队选取乌蛇止痒丸中的13种代表性成分与ALOX15进行分子对接。结果显示，多种成分具有结合潜力，其中升麻素表现突出。分子动力学模拟显示，ALOX15与升麻素形成的复合物在模拟过程中保持稳定，配体没有明显脱离结合口袋。CETSA实验进一步证明，升麻素可直接结合ALOX15并改变其热稳定性。更重要的是，重组ALOX15酶活实验显示，升麻素能够直接抑制ALOX15活性，减少15-HETE生成。
04
研究结论
总之，该研究提出了一条较为清晰的特应性皮炎应激加重机制。心理应激上调皮肤ALOX15，推动15-HETE等氧脂素异常升高，随后增强肥大细胞浸润、Th1和Th2失衡、IgE升高以及炎症因子释放，最终加重皮损和瘙痒。乌蛇止痒丸通过抑制ALOX15及其下游氧脂素紊乱，帮助恢复免疫稳态并缓解皮肤炎症。其中，升麻素是直接靶向ALOX15的重要活性成分。该研究为乌蛇止痒丸治疗特应性皮炎提供了现代药理学证据，也把“应激、ALOX15、氧脂素、炎症”这条通路推到了更值得关注的位置。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711326007579?__cf_chl_f_tk=kU_.wmjVmaxUV3NuIDUSB4YyZ82SzwRTGNa1JbCUQ2Q-1783062240-1.0.1.1-37odFRR3XwLpQHjkBVNPBskPCxuHbDLgfSgyUP3031I
中医药基础科研技术服务及加群交流 ：
相关咨询，加微信：1278317307。
【福利时刻】科研服务（点击查看）：、、、、、。咨询加微信：1278317307。
热门跟贴