近日，中国科学院海洋研究所海藻化学与海洋药物研究组联合深海生态系统过程和健康评价研究组，在深海冷泉贻贝来源新型抗凝血活性肽的智能发掘与作用机制研究方面取得新突破，相关成果以封面论文形式发表于美国化学会期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry。
图1 本期Journal of Agricultural and Food Chemistry封面
心脑血管疾病是全球范围内致死的主要原因之一，其中血栓形成是引发心肌梗死、脑卒中和静脉血栓栓塞等疾病的重要病理基础。凝血因子 XIa（FXIa）对正常止血过程影响微弱，仅在病理性血栓形成中发挥关键作用，是兼顾药效与安全性的理想抗凝靶点。然而，迄今为止尚无天然短肽类FXIa抑制剂被报道。
本研究以深海贻贝Gigantidas platifrons为原料，通过蛋白酶解制备了富含寡肽的水解物GPp。体外凝血实验表明，GPp可显著延长活化部分凝血活酶时间（APTT），提示其主要作用于内源性凝血途径。在斑马鱼血栓模型中，GPp预处理呈剂量依赖性地恢复心脏区域血流、抑制血小板聚集，展现出良好的体内抗血栓活性。进一步通过活性导向分离纯化和AI辅助虚拟筛选，研究团队从GPp中鉴定获得三条新型FXIa抑制肽：VVTRVVR、TVTRLSD 和 VSQPRSTL。三条多肽均能选择性抑制FXIa，对FXa和FIIa的影响较弱，表明其具有较好的靶向选择性和内源性凝血途径调控特征。
通过AlphaFold3建模、分子动力学模拟及量子化学计算，研究团队阐明了三条肽与FXIa的结合机制。三条多肽均可结合于FXIa的经典活性结合区域，主要覆盖S1、S1′和S2′口袋。其中，多肽中的精氨酸残基能够与FXIa S1口袋中的关键残基Asp189形成稳定的盐桥和氢键作用，是维持多肽识别和结合稳定性的核心锚定作用。静电相互作用是驱动多肽-FXIa复合物稳定结合的关键因素，Asp189、Glu217 和 Lys192 等带电残基在多肽识别过程中发挥重要作用。
图2 深海贻贝水解物的抗凝和抗血栓活性
图3 AI辅助深海抗凝血肽的高效发现
本研究整合深海生物资源开发、活性导向分离、AI辅助结构预测、体内外抗凝评价及分子机制解析等多维技术，首次从深海冷泉贻贝中鉴定出新型FXIa抑制寡肽，并验证了AlphaFold3、Chai‑1、Protenix等AI工具在海洋活性肽发现中的高效筛选能力。该工作不仅揭示了深海极端环境生物作为抗凝血活性肽新来源的独特价值，也为海洋功能食品因子的精准发掘及新型FXIa靶向抗凝先导分子的理性设计提供了创新策略与实验依据。
中国科学院海洋研究所为论文第一完成单位，第一作者为博士研究生欧阳宇泓，通讯作者为岳洋副研究员。研究得到了中国科学院海洋研究所自主部署项目、青岛市科技惠民专项等项目的资助。
论文信息：
Yuhong Ouyang, Hao Chen, Jing Wang, Ning Wu, Lihua Geng, Quanbin Zhang, Yang Yue*. Discovery of Novel FXIa Inhibitory Peptides from Deep-Sea Gigantidas platifrons Hydrolysates: AI-Guided Screening, Anticoagulant Activity, and Mechanistic Insights[J]. J Agric Food Chem, 2026, 74(25): 19936-19949.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.6c04005
信息来源：中国科学院海洋所。
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