来源：市场资讯
（来源：Scientific Services和元生物）
肠道微生物（GM）在肥胖及其相关的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）等代谢性疾病中扮演着重要角色。近年来，研究发现肠道微生物的代谢产物（如短链脂肪酸等）不仅作为信号分子，还能作为宿主蛋白质翻译后修饰（PTM）的供体，从而调控宿主的生理和病理过程。苯乙酸（PAA）是GM代谢膳食苯丙氨酸产生的一种代谢物，此前研究提示其与肝脂质沉积和心血管疾病相关，但其是否通过新型PTM机制参与宿主代谢调控尚不明确。
2026年6月，中国科学院上海药物所谭敏佳研究员、李静雅研究员、徐骏宇研究员，以及华东理工大学叶邦策教授共同通讯在Cell Metabolism（IF=37）在线发表题为“Gut microbiota-derived lysine phenylacetylation impairs mitochondrial function and is alleviated by SIRT3”的研究论文。该研究旨在探索PAA是否能在宿主体内引发新型蛋白质修饰，并揭示其在线粒体功能调控及MASLD/MASH发病机制中的作用，以及去乙酰化酶SIRT3在其中的调控功能。
·研究背景·
1
GM代谢物PAA诱导新型修饰Kpaa的产生
研究人员通过对高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠进行宏基因组和宏蛋白质组学分析，发现苯丙氨酸代谢途径发生显著改变，导致GM来源的PAA及其高能活性形式PAA-CoA在肝脏中大量积累。基于此，研究首次鉴定出一种新型赖氨酸PTM——赖氨酸苯乙酰化（Kpaa），并通过特异性抗体、质谱分析、同位素标记等多种手段证实了其在体内的真实存在。进一步的实验表明，Kpaa水平受GM调控，使用抗生素清除GM会降低Kpaa水平，而定植产PAA的Clostridium asparagiforme或工程菌则能显著提升肝脏和结肠中的Kpaa水平。
2
SIRT3和ACSF2分别作为Kpaa的“擦除酶”和“写入酶”
通过同源比对与功能验证，研究团队证实酰基辅酶A合成酶家族成员ACSF2可将PAA转化为高能供体PAA-CoA，是Kpaa生成的关键合成酶；ACSF2在肝脏中高表达的组织分布特征，也解释了肝脏是Kpaa修饰最富集的器官。在去修饰酶的筛选中，细胞与体内功能实验共同证实，定位于线粒体的去乙酰化酶SIRT3是调控内源性Kpaa水平的核心酶。在HFD小鼠肝脏中，SIRT3的表达量显著下降，这解释了为何肥胖小鼠肝脏内Kpaa水平会出现异常升高。
3
Kpaa富集于线粒体并导致线粒体功能障碍
通过蛋白质组学分析，研究人员发现发生Kpaa修饰的底物蛋白高度富集于线粒体，与脂肪酸降解、氧化磷酸化等线粒体核心代谢通路密切相关。细胞实验表明，PAA处理以浓度依赖的方式显著降低细胞的耗氧率（OCR）和线粒体膜电位（MMP），同时增加活性氧（ROS）水平。此外，高水平的Kpaa还会破坏胰岛素信号传导并促进肝细胞内的脂滴积累，表明Kpaa修饰会严重损害线粒体功能并引发代谢紊乱。
4
HSP60的K481位点Kpaa修饰引发mtUPR
在众多线粒体修饰底物中，辅分子伴侣HSP60是介导Kpaa病理效应的关键靶点——HSP60通过与辅分子伴侣HSP10形成复合物，介导线粒体内蛋白折叠。实验发现，Kpaa修饰会破坏HSP60与HSP10的相互作用，导致线粒体内未折叠蛋白累积，触发ATF5入核激活线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR），最终引发线粒体功能障碍。通过点突变验证与线粒体靶向肽段干预，团队明确HSP60的K481位点是核心功能位点：阻断该位点的苯乙酰化，可有效恢复HSP60-HSP10复合物组装，逆转PAA诱导的线粒体呼吸损伤与膜电位下降。
5
SIRT3-Kpaa轴与MASH临床病理进展密切相关
在临床样本验证中，研究人员对伴有或不伴有MASH的肥胖患者肝脏样本进行检测，发现MASH患者肝脏中SIRT3蛋白水平显著降低，而Kpaa水平明显升高；并且Kpaa水平与MASH疾病活动度评分（NAS）呈正相关，SIRT3水平则与NAS评分和Kpaa水平呈负相关。在动物模型中，通过AAV在HFD小鼠肝脏中特异性敲低SIRT3，会进一步加剧小鼠的肝损伤、脂质积累与代谢紊乱，升高肝脏Kpaa水平，证实了SIRT3缺失导致的Kpaa过度修饰在MASLD/MASH进展中具有关键的致病作用。
·总结·
综上所述，该研究首次发现并鉴定了一种由GM代谢物PAA诱导的新型PTM——赖氨酸苯乙酰化（Kpaa）。该修饰通过靶向HSP60的K481位点，激活mtUPR，进而损伤线粒体功能并推动MASLD/MASH的发展；而线粒体去乙酰化酶SIRT3能够有效拮抗这一过程。该研究不仅拓展了GM-宿主互作的机制网络，揭示了GM代谢物通过新型PTM调控宿主代谢的新途径，也为MASLD/MASH等代谢性肝病的临床诊断和治疗提供了SIRT3-Kpaa轴这一极具潜力的全新干预靶点。
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00226-3
和元助力
和元生物有幸为研究者提供实验中用到的AAV载体，以实际行动助力肝脏相关研究！
精彩合集
和元生物
和元生物成立于2013年，作为深耕细胞和基因治疗核心领域的高新技术企业，专注于为细胞和基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究、药物靶点及药效研究等CRO服务，可提供①组学服务：常规转录组、单细胞转录组、基因组、代谢组及蛋白组等。②载体构建和病毒包装：质粒、siRNA、腺相关病毒（AAV）、腺病毒（ADV）、慢病毒（LVV）、逆转录病毒（RV）、单纯疱疹病毒（HSV）等病毒载体生产服务，提供R&D、实验室级别、GMP级别满足研发、小动物、大动物NHP到临床的不同研究阶段的使用需求。③细胞实验服务：过表达、干扰稳定株构建，单克隆细胞株构建服务及细胞功能学、药效学实验服务。④动物实验及机制研究：神经、代谢、肿瘤动物模型、药效药代、病理切片及蛋白、核酸检测服务。⑤特色项目服务：CRISPR文库筛选服务，外泌体整体研究服务，AAV衣壳筛选服务、听力研究整体项目服务，满足客户定制化或一站式项目服务，助力基础科学研究，促进基础研究到临床转化应用，推动细胞和基因治疗行业发展。
热门跟贴