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糖尿病性骨质疏松是2型糖尿病（T2DM）的重要并发症之一，其核心特征是骨量破坏和微结构破坏导致的骨脆性增加，患者身体各部位的骨折风险较普通人群更高[1]。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）具有确切的降糖益处，但其对骨代谢的影响尚不明确。
近日，上海市第一人民医院嘉定医院的一个研究小组，首次系统报道了GLP-1RA周制剂聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽）在糖尿病性骨质疏松中的骨保护潜力，为该药物在骨代谢领域的应用提供了初步证据。研究结果发表于《分子代谢》（Molecular Metabolism，IF 6.6）杂志[2]。
研究小组通过体外细胞实验、T2DM小鼠模型和临床试验的多层面研究，深入探讨了洛塞那肽对骨代谢的影响。结果发现[2]：
体外实验：洛塞那肽可直接促进成骨分化
研究采用小鼠胚胎成骨前体细胞MC3T3-E1，在成骨诱导分化条件下给予100 nM洛塞那肽处理。结果显示，洛塞那肽显著上调成骨关键标志物碱性磷酸酶（ALP）、I型胶原（Col-1）和Runt相关转录因子2（Runx2）的mRNA及蛋白表达水平（图1），并促进成骨细胞矿化。这表明洛塞那肽能够直接促进成骨细胞的分化和成熟。
图1.洛塞那肽通过激活GLP-1受体增强成骨分化并上调成骨标志物。A. 使用茜素红染色检测细胞成骨变化。B–E.采用qPCR检测成骨细胞中GLP-1R、ALP、Col-1和Runx-2的mRNA表达水平。F.采用Western blotting检测成骨细胞中GLP-1R、ALP、Col-1和Runx-2的蛋白水平变化（* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001，# p < 0.05; ## p < 0.01; ### p < 0.001）
体外实验：洛塞那肽抑制破骨细胞形成及炎症信号通路
研究采用RANKL刺激RAW264.7细胞诱导破骨细胞分化。结果显示，洛塞那肽处理后，破骨细胞标志性染色强度显著减弱。进一步的分子检测表明，洛塞那肽可降低高迁移率族蛋白B1（HMGB-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的mRNA表达水平，并抑制晚期糖基化终末产物受体（RAGE）、Toll样受体4（TLR4）及磷酸化核因子κB（NF-κB）蛋白的表达（图2）。上述结果提示洛塞那肽通过HMGB1/RAGE/TLR4/NF-κB信号通路抑制破骨细胞分化及炎症反应。
图2.洛塞那肽抑制破骨细胞形成及破骨细胞中的炎症信号通路。A.使用TRAP染色观察破骨细胞骨吸收（100 nM 洛塞那肽显示出最显著的骨吸收效应）。B. 采用qPCR检测破骨细胞中HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA的变化。C、D. 采用Western blotting检测破骨细胞中RAGE、HMGB-1、TLR-4、pNF-κB和NF-κB蛋白的变化（* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001，# p < 0.05; ## p < 0.01; ### p < 0.001）。
体外实验：洛塞那肽通过调节HMGB1通路抑制破骨细胞活性和炎症反应
研究构建了HMGB1过表达质粒并转染RAW264.7细胞。结果显示，HMGB1过表达可部分抵消洛塞那肽对破骨细胞分化的抑制作用，并逆转洛塞那肽对炎症因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）及相关信号蛋白（RAGE、HMGB1、TLR-4和p-NFκB/NFκB）的下调效应（图3）。这进一步证实洛塞那肽的骨保护作用主要通过调控HMGB1信号通路实现。
图3.洛塞那肽抑制破骨细胞分化及炎症信号通路。A.使用TRAP染色观察细胞骨吸收。B.采用qPCR检测100 nM洛塞那肽对过表达HMGB1质粒的破骨细胞中HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA的影响。C、D.采用Western blotting观察100 nM 洛塞那肽处理后过表达HMGB1质粒的破骨细胞中RAGE、HMGB1、TLR-4和p-NF-κB/NF-κB蛋白的变化（* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001，# p < 0.05; ## p < 0.01; ### p < 0.001）。
动物实验：洛塞那肽改善糖尿病小鼠骨质疏松并增加骨量
研究采用ApoE基因敲除小鼠联合高脂饮食及链脲佐菌素诱导T2DM模型。洛塞那肽干预后，小鼠血清RAGE、HMGB1、TNF-α和IL-1β水平显著降低。股骨组织HE染色和TRAP染色显示，洛塞那肽组骨组织孔隙减少，破骨细胞数量下降。显微CT三维重建分析显示，洛塞那肽组骨小梁骨密度、骨体积分数及骨小梁厚度均显著改善，皮质骨厚度增加，孔隙率降低（图4）。上述结果表明洛塞那肽可改善糖尿病小鼠的骨微结构并增加骨量。
图4.小鼠股骨HE染色、TRAP染色及3D-micro-CT图像。A.使用HE染色和TRAP染色检测小鼠股骨组织形态的变化。B.使用micro-CT扫描的小鼠股骨3D图像
临床试验：洛塞那肽有效改善T2DM合并骨质疏松患者骨转换状态
研究纳入100例T2DM合并骨质疏松患者，随机分为洛塞那肽组和非洛塞那肽组，观察周期为52周。结果显示，洛塞那肽组患者的骨吸收标志物I型胶原C端肽（CTX）、血清HMGB1、TNF-α和IL-1β水平较非洛塞那肽组显著降低（p < 0.05）。两组间骨密度在52周观察期内无显著差异。需要指出的是，骨密度变化通常需要18至24个月的持续治疗才能显现显著差异，而骨转换标志物可在药物干预后6至12个月出现变化，可作为药物疗效早期监测的指标。安全性方面，无患者因胃肠道反应或严重低血糖而退出研究。
讨论与总结
研究者通过体外细胞实验、动物模型及临床研究数据，证实了洛塞那肽的骨保护潜力，主要体现在以下几个方面：
促进成骨细胞的分化和成熟
通过HMGB-1/RAGE/TLR4信号通路抑制破骨细胞形成
降低炎症标志物，改善股骨微结构
改善骨转换，减少骨吸收，直接促进骨形成
GLP-1RA对骨代谢的影响与糖尿病分层和体重减轻程度有关，使用低维持剂量可以维持骨获益。该研究中，GLP-1RA没有加重T2DM患者的骨丢失，可能与以下原因有关：
GLP-1RA直接促进成骨细胞活性并抑制破骨细胞生成；
减少晚期糖基化终末产物（AGEs）积累，减少骨基质胶原的非酶糖基化，降低骨脆性；
通过多种途径减少炎症和氧化应激，改善骨吸收；
降糖益处部分抵消了与体重减轻相关的骨丢失。
在现有的GLP-1RA中，洛塞那肽对体重的干预作用适中。该研究中患者的平均基线体重指数（BMI）为26.0 kg/m²，处于超重范围但未达到肥胖标准。试验结束时，BMI降至约25 kg/m²，表明体重下降有限。这可能是洛塞那肽维持骨获益的一个原因。
总之，研究表明洛塞那肽可通过调控HMGB1/RAGE/TLR4/NF-κB信号通路，在促进骨形成的同时抑制骨吸收，对T2DM合并骨质疏松患者具有综合的骨保护潜力。该研究首次在成骨细胞和破骨细胞水平上验证了GLP-1RA骨保护作用的机制，并填补了洛塞那肽在骨代谢领域的研究空白。未来将开展多中心、大样本、长期随访的队列研究，以评估洛塞那肽对T2DM患者骨折风险的影响。
专家简介
张莉芝 教授
医学博士 主任医师 硕导
上海市第一人民医院嘉定医院内分泌科执行副主任
江西省整合医学学会内分泌与糖尿病学分会第2届常委
上海市糖尿病康复专业协会委员
上海市中西医结合学会第4届内分泌专委会委员
上海市中西医结合学会第3届骨质疏松专委会委员
上海市嘉定区内分泌学分会委员
主持参与课题多项，发表论文数篇
参考文献：
[1].Murray CE, Coleman CM. Impact of Diabetes Mellitus on Bone Health. Int J Mol Sci. 2019 Sep 30;20(19):4873.
[2].Lizhi Zhang,Jingjing Hu,Chunxiao Huang,et al. Effects of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist PEG-Loxe on diabetic osteoporosis: a mechanistic study. Molecular Metabolism. Available online 1 June 2026, 102390. In Press.https://doi.org/10.1016/j.molmet.2026.102390
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