永历四年（1650年），控制云贵的大西军将领孙可望、李定国、刘文秀率数十万新锐的大西军将士归附南明永历政权，这支脱胎于明末反明义军的武装力量正式与南明朝廷联合抗清，新的“抗清统一战线”正式形成。
数十万大西军的加入，以及云贵两地的资源加持，使得抗清形势为之一振。永历六年（1652年），孙可望、李定国、刘文秀分别率军向湖南、广西、四川发起反攻，拉开了南明历史上最大也是最辉煌的川湘桂大反攻战役（川湘桂之战）。作为四川方向的明军主将，刘文秀于当年春天，从贵阳誓师出征，强渡金沙江，从建昌挺进四川，接连收复叙州、重庆等川南重镇。
刘文秀治军严整，所过之处秋毫无犯，四川民众无不箪食壶浆迎接义军，清廷在四川的统治秩序近乎崩溃。为保全有生力量，清廷在四川的最高军事长官平西王吴三桂与定西将军李国翰主动放弃成都，退守川北重镇保宁（今四川阆中）。保宁是川北门户，只要打下保宁，明军便能控制全川，并以四川丰富的资源支撑抗清战争。反之，如果清军控制保宁，则随时可以调集重兵反扑四川，刘文秀收复的四川州县将时刻处于清军的威胁之下。
于是，围绕着保宁的控制权，刘文秀与吴三桂展开了一场无可避免的对决。永历六年（1652年）九月，刘文秀率领6万明军主力兵临保宁城下，刘文秀军中还配置了战象、火炮、鸟铳等精锐装备，加之一路收复失地，士气旺盛。刘文秀遂指挥大军将保宁城四面合围，当时幕僚劝说刘文秀应该围三阙一，不要将清军的退路全部切断，反而强化清军的抵抗意志。
但刘文秀认为自己实力强于吴三桂，更重要的是，刘文秀想借机复制李定国攻破桂林，全歼孔有德集团的故事，一旦能够在保宁全歼吴三桂兵团，将彻底打垮清廷在西南地区的防线。刘文秀将保宁合围后，展开了旷日持久的攻城战，吴三桂指挥清军顽强抵抗，所部清军由于后路被断，加之平日作恶多端又不敢投降，只能顽抗到底，战斗打的异常惨烈。而由于刘文秀一味将精力集中在攻城上，忽略了清军出城突袭的可能性，在军队部署上有严重的失误。
杂牌将领张先璧所部驻守江边低位阵地，地势低洼、进退受限，且这支军队战力薄弱、军纪松散，却是明军防线的关键一环；而精锐将领王复臣部居于中军侧后，相互策应不足，整体阵型头重脚轻、首尾难顾。
保宁城头的吴三桂敏锐地捕捉到了这个战机，决定来个绝地反杀，吴三桂拣选军中精锐士卒，筹备突袭明军。十月十一日黎明，刘文秀下令全军攻城，明军全线压上，吴三桂抓住转瞬即逝的战机，率领清军精锐开门突袭，避开明军主力，直扑战力最弱的张先璧所部。张先璧仓促接战，瞬间溃败，溃兵向后冲垮了王复臣的中军阵地，继而引起连锁反应，整个明军的阵型彻底崩溃，从有序攻城变成全线混乱。王复臣临危不乱，率本部精锐拼死抵抗，试图稳住战线，却被清军击杀，随着王复臣的阵亡，明军彻底崩溃。
溃散的明军全部涌向后撤唯一的通道江边浮桥，明军挤在浮桥上导致浮桥断裂，这唯一的通道也没了。吴三桂趁势率骑兵冲杀，明军被拥挤坠将溺毙者不计其数，刘文秀见大势已去，只得率领少数卫队仓皇撤退，此一战明军阵亡士卒4万余人，溺亡、失踪者数万。而后，吴三桂趁势反攻，重新占领四川。
保宁之战，南明先胜后败，更为严峻的是，由于保宁之战的失利，导致孙可望不对不从湖南抽调部队回防贵州，李定国也不对不停止在湖南的攻势，轰轰烈烈的川湘桂大反攻作战失败，南明最大规模也是最有希望的一次反攻彻底破产。
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