克氏综合征（Klinefelter syndrome, KS）是临床上最常见的性染色体非整倍体疾病，在新生男婴中的发病率约为1/650【1】。患者常面临不育、激素紊乱等问题。长期以来，由于儿童期及青春期KS缺乏典型的早期临床表现，导致诊断率普遍偏低【2】。因此现有的研究多集中于成年患者群体，而对疾病早期发生发展认知有限。已有研究证实，KS胚胎生殖细胞发育阻滞和迁移受损共同导致生殖细胞数量减少【3】，而对负责睾丸的微环境以及分泌雄激素的支持细胞和间质细胞的影响机制，至今仍未完全阐明。
近日，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室的郭雪江教授联合多家单位在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为Single-cell analysis of fetal testis reveals dysfunction of humanLeydigcells inKlinefeltersyndrome的研究文章，研究团队发现KS胚胎支持细胞中存在两个细胞簇，其中XIST阴性簇表现出独特的基因表达模式，且G2/M期比率异常升高。胎儿KS间质细胞MAPK信号通路异常激活及X连锁的EIF1AX高水平表达导致的增殖增加和分化受阻。抑制MAPK信号可部分挽救KS间质细胞的过度增殖、分化缺陷和雄激素分泌异常。而EIF1AX过表达则可在间质细胞系中重现增殖增加和睾酮合成能力下降的表型。这些发现揭示了KS体细胞的早期病理机制，并为早期干预策略奠定了基础。
为深入探究胚胎期KS睾丸的病理机制，研究人员对胎儿KS样本及对照睾丸组织进行单细胞转录组测序分析。结果表明其支持细胞表现出显著的细胞异质性，其中XIST阴性亚群伴随FOSB基因的异常高表达，并呈现出G2/M期细胞比例异常升高以及细胞极性与细胞骨架结构的紊乱。细胞间通讯网络分析进一步揭示，支持细胞与间质细胞之间的信号交流（特别是MK通路）显著下降，提示生精微环境在胚胎期就已出现异常。
进一步，通过对成年期与胚胎期KS间质细胞进行比较分析，研究者发现：两个发育阶段的间质细胞均表现出细胞数量异常增多及分化成熟障碍。单细胞转录组测序数据显示，两时期间质细胞共享大量差异表达基因，且这些基因主要富集于细胞凋亡、细胞分化、细胞周期调控与类固醇激素合成相关通路。综上，生理状态下间质细胞通过增殖与分化的精密协调维持稳态【4】，而KS间质细胞在胚胎期和成年期均丧失了这一平衡调控，表现为增殖异常活跃与分化进程阻滞并存的持续病理状态。
在机制上，研究者发现KS胚胎间质细胞中MAPK信号通路呈现显著激活状态，同时X连锁基因EIF1AX的表达水平明显上调。利用MAPK抑制剂对KS胚胎睾丸以及原代胎儿间质细胞进行干预抑制MAPK信号通路，可部分挽救KS间质细胞的过度增殖表型、改善其分化缺陷及雄激素分泌功能。而在间质细胞系中过表达EIF1AX，能模拟KS间质细胞增殖能力增强、睾酮合成能力下降的表型。
综上所述，该研究系统揭示了KS体细胞（尤其是间质细胞）的早期病理改变及其分子调控机制，为理解该疾病的胚胎起源提供了新的理论依据，同时为开发针对KS的早期干预策略奠定了重要的实验基础。
南京医科大学严彤博士和陈冠成硕士、南京医科大学第一附属医院张洁医师和鲁南医师、南京航空航天大学贾雯静博士为共同第一作者。南京医科大学郭雪江教授、南京医科大学附属妇产医院程青主任、南京航空航天大学宋晓峰教授和南京医科大学第一附属医院秦超主任为共同通讯作者。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/201124
制版人：十一
参考文献
1. Kanakis GA, and Nieschlag E. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism.Metabolism.2018;86:135-44.
2. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study.JClinEndocrinolMetab.2003;88(2):622-6.
3. Lu Y, et al. How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells.Nature.2024;635(8040):960-8.
4. Odeh HM, et al. Regulation of the proliferation and differentiation of Leydig stem cells in the adult testis.BiolReprod.2014;90(6):123.
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