*仅供医学专业人士阅读参考
IRS-1敲除小鼠“意外”未得糖尿病？科学突破往往始于“反常”。
撰文：橘子
2026年6月7日，美国糖尿病协会（ADA）第86届科学年会新奥尔良现场，一场名为“医学与科学主席致辞暨班廷科学成就奖获奖演讲”的特别会议正在进行。当日本虎之门医院院长门胁孝（Takashi Kadowaki）走上讲台时，全场鼓掌欢迎。
这位发表了800余篇论文、斩获日本学士院奖与EASD克劳德·贝尔纳奖的学者，刚刚被授予ADA最高科学荣誉——Banting科学成就奖。门胁孝教授的贡献覆盖了胰岛素作用、胰岛素抵抗和2型糖尿病的生物学与遗传学。而这次会议，他带来的“What is Type 2 Diabetes? A Long Journey to Seek an Elusive Truth”报告不仅是四十余年研究成果的总结，更是一套贯穿其整个科学生涯的方法论——“通向真理的螺旋式方法”。
图1 门胁孝教授在2026 ADA演讲现场
01
从“什么是糖尿病”出发
门胁孝教授的演讲从一个看似简单的问题开始：什么是2型糖尿病？
而这起源于20世纪80年代，当他还是一名年轻研究者时，导师给了他一道“白天黑夜都要思考”的命题——什么是糖尿病？门胁孝教授的第一个研究项目聚焦于糖耐量受损人群进展为2型糖尿病的危险因素。他团队证明，三个因素独立预测了糖尿病的发生：早期胰岛素反应受损、肥胖诱导的胰岛素抵抗，以及家族史。
图2 门胁孝教授研究模型（图源于讲者PPT）
这三个要素成为他此后四十年研究的概念基础。随后，门胁孝教授前往美国国立卫生研究院（NIH）学习。在那里，他与导师一起在极端胰岛素抵抗患者中鉴定出首个胰岛素受体基因突变。他们随后发现了多个胰岛素受体突变，并根据受体生命周期将其分为五个功能类别。其中一个影响酪氨酸激酶结构域的突变，为酪氨酸激酶活性对人类血糖稳态的不可或缺性提供了确凿证据。
然而，真正塑造门胁孝教授科学观的，是一连串“意外”。
02
三次“意外”改写认知
第一次意外：IRS-1敲除小鼠没有得糖尿病。
20世纪90年代中期，其团队利用胰岛素受体底物-1（IRS-1）基因敲除小鼠进行研究。按照当时的理论预期，胰岛素信号通路的关键分子缺失应当导致糖尿病。但结果完全相反——这些小鼠虽然存在胰岛素抵抗，却因代偿性高胰岛素血症而维持了正常的糖耐量，并未发展为糖尿病。
这一“反常”现象迫使门胁孝教授重新审视领域的核心假设：或许仅凭胰岛素抵抗并不足以导致2型糖尿病。他团队没有止步，而是继续深入挖掘，最终不仅发现了IRS-2的存在，更重要的是确立了胰岛β细胞在2型糖尿病发展中的核心地位——β细胞对胰岛素抵抗的代偿反应缺陷（无论是增殖不足还是分泌功能缺陷）才是疾病发生的关键[1]。
图3 胰岛β细胞应对胰岛素抵抗的代偿功能缺陷是2型糖尿病发生发展的核心机制（图源于讲者PPT）
第二次意外：PPAR-γ杂合缺失小鼠反而改善了胰岛素敏感性。
之后，门胁孝教授团队观察过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）基因敲除小鼠时，再次收获了意料之外的结果：
图4 肥胖人群的血浆脂联素水平显著降低
这些小鼠在高脂饮食下反而表现出改善的胰岛素敏感性。这一发现直接推动了对脂肪组织在胰岛素增敏中作用的全新认识，并引出了“小脂肪细胞假说”——促进小脂肪细胞的形成与改善胰岛素敏感性相关。
第三次意外：脂联素受体展现出前所未有的拓扑结构。
在研究脂联素受体时，门胁孝教授团队发现AdipoR1和AdipoR2虽然拥有7个跨膜结构域，但其拓扑结构与传统的G蛋白偶联受体完全相反[2]。更令人震惊的是，他们在受体的跨膜结构域内鉴定出了一个锌离子结合位点——这是首次在任何受体蛋白的跨膜结构域中发现锌离子。这一独特结构引导他们鉴定出了一个全新的受体家族和信号通路。
图5 脂联素受体AdipoR1/R2的独特拓扑结构（7个跨膜结构域，拓扑方向与GPCR相反）
03
脂联素：从脂肪分泌到胰岛素增敏
这三重意外最终汇聚到同一个方向：脂肪组织。脂联素是由脂肪细胞特异性、高丰度分泌的激素，可直接增敏机体对胰岛素的反应。在肥胖状态下，循环脂联素水平显著降低，且靶组织中脂联素受体的表达也同步下调。
门胁孝教授谈道，其团队通过动物实验首次提供了直接证据：补充脂联素可逆转肥胖相关的胰岛素抵抗和代谢综合征。基于这些发现，他提出了“脂联素假说”——肥胖中脂联素的减少在胰岛素抵抗、2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生中起因果作用。
之后，团队克隆了脂联素受体AdipoR1和AdipoR2。在肌肉中，AdipoR1激活AMP激酶，进而刺激线粒体功能和脂肪酸氧化；在肝脏中，AdipoR2激活PPAR-α通路，同样促进脂肪酸氧化。有趣的是，运动激活的正是同一套信号通路——这提示脂联素信号通路在功能上模拟了运动的代谢效应。
基于这一思路，门胁孝教授团队开发了口服脂联素受体激动剂AdipoRon，以及每周一次的注射型脂联素受体激活单克隆抗体。在NASH动物模型中，后者已显示出改善胰岛素抵抗、缓解肝脏炎症和纤维化的效果[3]。
图6 AdipoRon可结合脂联素受体AdipoR1/AdipoR2，通过激活两类受体改善胰岛素抵抗，同时延长db/db肥胖糖尿病小鼠缩短的生存期
04
东亚视角：基因、环境与精准分型
为什么东亚人群在相对较轻的肥胖程度下，却对2型糖尿病高度易感？
通过大规模全基因组关联研究（GWAS），门胁孝教授团队在日本个体中分析了超过1200万个变异，鉴定出28个具有全基因组显著性的新易感位点。比较日本与欧洲人群后发现，双方共享的易感位点数量有限。日本人群的易感基因富集在与胰岛素分泌减少和β细胞基因表达下调相关的通路上；而欧洲人群的易感位点则更常与胰岛素抵抗和脂质代谢相关[4]。
图7 在日本人群中鉴定出28个全新的2型糖尿病易感基因座
一个典型案例是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体基因的Arg¹³¹Gln变异（密码子131上的精氨酸→谷氨酰胺）。该变异增强了GLP-1受体介导的胰岛素分泌，对糖尿病具有保护作用。它在欧洲人群中极为罕见，但在约三分之一的日本人群中携带。这或许部分解释了为何以GLP-1为基础的治疗在东亚人群中降糖效果尤为显著。
在此基础上，2型糖尿病全球基因组学倡议分析了40多万例2型糖尿病患者和超过200万例对照。研究团队根据37种心血管和代谢特征，将2型糖尿病的遗传信号聚类为8个生物学上不同的亚型。其中，“肥胖-胰岛素抵抗”簇与缺血性卒中、冠心病和终末期肾病的关联尤为显著[5]。
图8：基于 37 项心血管与代谢指标，将2型糖尿病划分为8种亚型
结语：螺旋逼近真理
在演讲的最后，门胁孝教授用一张螺旋上升的图示总结了他的科学哲学：
图9：通往真理的螺旋式探索路径
“科学进步不是线性的。它通过假设、实验、矛盾和完善的反复循环而前进。”
当实验结果支持假设时，我们离真相近了一步；但当结果与假设矛盾时，通过解决假设与证据之间的矛盾，我们或许能提出一个更接近真相的替代假说，从而实现跨越式的进步。他提炼出科学家应当追求的四个原则：
• 严谨——忠实于实验事实与观察；
• 勇气——在真相面前不畏惧权威；
• 激情——对科学真理的不懈追求；
• 创造力——解决假设与证据之间矛盾的能力。
参考文献：
[1] Kubota N, Tobe K, Terauchi Y, et al. Disruption of insulin receptor substrate 2 causes type 2 diabetes because of liver insulin resistance and lack of compensatory beta-cell hyperplasia. Diabetes. 2000;49(11):1880-1889. doi:10.2337/diabetes.49.11.1880
[2] Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, et al. Crystal structures of the human adiponectin receptors. Nature. 2015;520(7547):312-316. doi:10.1038/nature14301
[3] Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Iwabu M, et al. A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity. Nature. 2013;503(7477):493-499. doi:10.1038/nature12656
[4] Suzuki K, Akiyama M, Ishigaki K, et al. Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population. Nat Genet. 2019;51(3):379-386. doi:10.1038/s41588-018-0332-4
[5] Suzuki, K., Hatzikotoulas, K., Southam, L. et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature 627, 347–357 (2024).
责任编辑：贾贾
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
热门跟贴