Brain Stimul丨黄好润等：聚焦超声刺激的“参数鸡尾酒”—如何调配出神经元放电的最佳配方？|波形|电位|电刺激|神经元|脉冲|脑区

近年来，经颅聚焦超声刺激(TUS)正在成为神经调控领域的一项重要新技术。

它的吸引力很直接：相比传统经颅电刺激和磁刺激，聚焦超声可以在非侵入条件下把能量更集中地送入大脑，并有望作用于更深部、更精细的脑区。也正因为如此，它被寄予厚望：未来或许可以用于运动功能障碍、疼痛、精神疾病、意识障碍乃至癫痫等多类神经系统疾病的干预探索。

不过，聚焦超声刺激真正走向临床之前，仍有一个绕不开的问题：

超声到底是怎样影响神经元的？

更进一步说，同样是“超声刺激”，为什么有些实验观察到神经活动增强，有些却看到抑制或无明显变化？这究竟是技术不稳定，还是我们还没有真正理解“参数”在其中扮演的角色？

近日，鲁汶大学黄好润博士及其团队在神经调控领域顶刊 Brain Stimulation（IF：9.7）发表研究“Parameter Specific Modulation of Neuronal Firing and Extracellular Action Potential Dynamics by Transcranial Focused Ultrasound Stimulation in Rat Motor Cortex”。这项研究把问题进一步推进到单神经元层面：通过在体大鼠运动皮层神经电生理记录，系统探究不同超声参数如何影响神经元放电率和细胞外动作电位波形。研究表明，TUS 对神经元活动的影响具有明确的参数依赖性和脑区特异性。

超声刺激的“参数鸡尾酒”：调制最佳参数组合成难点

经颅聚焦超声刺激，英文常简称为 TUS。它的核心优势在于，可以将声能聚焦到相对局部的脑区，从而实现空间精度更高的神经调控。

但 TUS 也有一个天然复杂性：它不是一个单一参数的刺激，而更像一杯需要精确调配的“参数鸡尾酒”。

一次超声刺激中，研究者可以调节很多变量，包括声强、脉冲重复频率、脉冲持续时间、占空比和刺激时长等。每一个参数改变，都可能让神经元感受到完全不同的刺激节奏和能量结构。更复杂的是，这些参数并不是彼此独立的：脉冲持续时间变长，占空比可能随之改变；脉冲重复频率升高，单位时间内神经元接收到的机械输入也会发生变化。

这就像调配一杯鸡尾酒。不能只说“里面有酒”，还要看酒精浓度、配料比例、摇晃方式和入口节奏。对于神经元来说，超声也不是简单的“开/关”信号，而是一组由时间结构、机械能量和空间靶向共同构成的复合输入。

这项研究正是从这杯“参数鸡尾酒”中选取两个关键变量进行拆解：

脉冲重复频率，PRF：可以理解为超声脉冲出现的节奏有多快。
脉冲持续时间，PD：可以理解为每一个超声脉冲持续多久。

研究团队想知道：改变这两个参数，神经元的放电会不会随之改变？如果会，哪一种参数组合更容易增强神经活动？

用单神经元记录拆解 TUS 的参数效应

为了回答这个问题，研究团队在麻醉大鼠的运动皮层中植入 32 通道硅电极，记录单神经元活动，同时将聚焦超声作用于运动皮层。

实验中，研究者分别测试了 4 种 PRF：25、50、500 和 2000 Hz；以及 5 种 PD：50、100、200、400 和 800 μs。每种刺激条件都包括刺激前、刺激中和刺激后三个阶段，从而评估超声刺激是否改变神经元放电率。

此外，研究并不只看“神经元放电变多还是变少”，还进一步分析了细胞外动作电位（EAP）的波形特征，例如峰值、谷值和半宽。这些波形指标可以提供额外信息，帮助判断超声是否可能影响神经元的动作电位动力学。

换句话说，这项研究不仅在问：

TUS是否使神经元活动更活跃？

还在问：

TUS是否改变神经元每一次放电的动作电位形态？

关键发现1：500 Hz PRF 最显著增强神经元放电，TUS 并非“频率越高越有效”

第一个关键结果来自 PRF，也就是超声脉冲重复出现的频率。

在固定 PD 为 200 μs 的条件下，研究团队系统比较了 25、50、500 和 2000 Hz 四种 PRF。结果显示，不同 PRF 对运动皮层神经元放电率的影响并不相同，其中 500 Hz PRF 诱发的放电率增加最明显，并且显著高于其他三个频率条件。也就是说，在本研究中，神经元并不是对最高的 2000 Hz 反应最强，而是对 500 Hz 这一中间频率表现出更明显的兴奋性响应。

这一发现提示，TUS 的参数效应不能简单理解为“频率越高，刺激越强”。进一步趋势分析显示，PRF 与放电率变化之间并不是线性关系，而是呈现非单调模式：放电增强在 500 Hz 达到峰值，继续升高 PRF 并没有进一步增强效应。

这说明，TUS 的神经调控效应可能存在特定的频率窗口。对于神经元而言，超声并不是单纯的能量输入，而是一种具有时间结构的机械刺激。不同 PRF 可能改变细胞膜受到扰动的节律，也可能影响局部神经网络的兴奋/抑制平衡。因此，500 Hz 的结果并不只是找到了一个“更有效的频率”，更重要的是提示：TUS 参数优化需要关注神经元真正敏感的时间结构，而不是简单追求更高频率或更强刺激。

需要强调的是，这种放电增强并不是剧烈的“开关式”激活。研究中 500 Hz 条件下的平均放电率增加虽然统计学显著，但绝对幅度仍然较小；不过，相对于基线放电率，它对应约 20% 的提升，说明这种效应虽然温和，却具有明确的生理意义。

关键发现2：脉冲持续时间越长，神经元越容易被推向兴奋

第二个结果来自 PD，即脉冲持续时间。

在固定 PRF 为 50 Hz 时，研究团队比较了不同脉冲持续时间的影响。结果显示，50 μs 这样较短的脉冲并未引起显著兴奋，甚至呈现轻微下降趋势；而随着 PD 延长，神经元放电逐渐转向增加，其中 800 μs 条件下的放电率增加最明显。

这意味着，超声脉冲持续多久，会显著影响神经元最终的反应方向和幅度。

从直觉上看，更长的脉冲可能给细胞膜、离子通道或局部网络留下更充分的响应时间，也可能带来更强的机械作用。不过，作者也非常谨慎：这项研究并不能直接证明具体分子机制，只能说明 PD 与神经元放电调制之间存在系统性关系。

值得强调的是，TUS 的效应并不是剧烈的“开关式”改变。研究中平均放电率变化总体较小，在 PRF 扫描中低于约 2.5 spikes/s，在 PD 扫描中低于约 1.5 spikes/s。作者因此认为，这是一种小而可检测、并且需要群体统计才能稳定呈现的神经调制效应。

这也符合很多非侵入神经调控技术的共同特点：效应并不一定巨大，但如果参数合适，仍然可以在群体水平上形成可重复的生理改变。

关键发现3：TUS 放电增强具有靶点依赖性，而非单纯机械或非特异性效应

在超声神经调控研究中，一个绕不开的问题是：记录到的神经活动变化，究竟是真正来自超声对神经元或局部回路的调制，还是由非特异性因素造成的“假象”——例如颅骨传导引发的听觉通路激活、超声造成的机械振动，或电极记录过程中的伪迹？

为回应这一质疑，研究团队并没有只停留在“运动皮层刺激有效”这一结果上，而是进一步设计了两个关键对照。

他们选取前面实验中较容易诱发放电增强的参数组合——500 Hz PRF + 800 μs PD，并将其分别用于三种条件：一是直接刺激运动皮层，二是将超声靶向对侧视觉皮层，三是将超声作用于记录电极固定杆，而不是脑组织本身。

结果显示，只有在直接刺激运动皮层时，神经元放电率出现了最明显的增加；相比之下，视觉皮层刺激和固定杆对照都没有复制出同等程度的效应。尤其是固定杆对照未引起显著放电变化，这说明观察到的放电增强不太可能只是由电极或机械结构振动所造成的记录假象。

研究团队还进一步检查了神经元放电是否会严格跟随 500 Hz 超声脉冲的节奏。如果放电变化主要来自机械振动伪迹，理论上神经元信号可能会表现出明显的脉冲锁相特征。但研究并未发现清晰的锁相模式，这进一步支持：运动皮层中观察到的放电增强，更可能反映 TUS 对局部神经活动的调制，而不是简单的振动同步伪迹。

关键发现4：TUS 不仅影响放电率，还伴随动作电位波形的细微变化

除了神经元“放电多少”，这项研究还进一步分析了细胞外动作电位（EAP）波形。

在电生理研究中，放电率反映神经元单位时间内发放动作电位的频率；而动作电位波形则提供了另一层信息，例如峰值、谷值和半宽等特征，可能与去极化、复极化过程以及膜电流动力学有关。因此，如果 TUS 不仅改变放电率，还影响波形特征，就提示它可能不只是“让神经元多放电”，也可能轻微改变动作电位产生过程中的动力学环节。

研究发现，不同 TUS 参数会引起 EAP 半宽的细微但可检测变化。具体来说，在 PRF 参数扫描中，较高 PRF 与 trough half-width 缩短有关；而在 PD 参数扫描中，较长 PD，尤其是 800 μs 条件下，也会引起 trough half-width 的显著变化。这说明 PRF 和 PD 不仅影响神经元放电率，也可能以不同方式塑造动作电位波形。

更进一步，在500 Hz PRF + 800 μs PD 的组合参数下，运动皮层神经元的half-width at trough 和half-width at peak 均显著缩短；而在视觉皮层刺激和固定杆对照中，并没有观察到类似变化。也就是说，EAP 波形改变同样具有一定靶点特异性，而不可能单纯由机械振动或记录系统干扰造成。

这一发现为理解 TUS 机制提供了额外线索：TUS 可能不仅改变神经元是否更容易放电，也可能轻微影响动作电位本身的时间结构。潜在机制可能涉及机械敏感离子通道、电压门控离子通道动力学、膜张力或膜电容变化等。

不过，这一结果仍需谨慎解读。作者指出，波形变化幅度较小，统计模型解释的方差比例有限。因此，EAP 波形结果更适合作为机制线索，而不是某一种分子机制的直接证据。未来仍需要结合膜片钳、细胞类型标记、离子通道干预或多模态记录进一步验证。

面向临床转化：从“有效刺激”到“可控刺激”，TUS 需要参数精细化

如果用一句话概括这项研究的意义，那就是：TUS 不是一个简单的刺激开关，而是一组由多个参数共同塑造的神经输入。

同样是聚焦超声，PRF 不同，神经元的响应可能不同；PD 不同，放电变化的方向和幅度也可能不同。某些参数组合更容易增强运动皮层神经元放电，而另一些参数效应较弱，甚至可能呈现相反趋势。换句话说，TUS 的效果并不只取决于“是否刺激”，而很大程度上取决于“以什么样的时间结构和参数组合刺激”。

这一点对于理解 TUS 领域中看似不一致的结果非常重要。过去，不同 TUS 研究有时会报告兴奋、抑制或不显著的神经效应。这种不一致未必源于结果相互矛盾，而可能来自超声参数、靶点脑区、脑状态、刺激强度和记录指标的差异。对神经元而言，这些因素并不是简单的实验条件，而是可能决定其最终响应的关键变量。因此，未来 TUS 研究需要从“证明超声能影响大脑”进一步走向“明确什么参数、作用于什么脑区、在什么脑状态下，会产生什么样的神经效应”。这意味着，TUS 的参数选择不能长期依赖经验或单个研究结果，而需要逐步建立更系统的“参数—神经效应”对应关系。

这也是本研究的重要价值所在：它将 PRF 和 PD 这些可调参数，与单神经元放电率和细胞外动作电位波形直接联系起来，为后续参数优化提供了更基础的神经生理证据。

从临床转化角度看，聚焦超声之所以令人期待，是因为它有望同时具备非侵入性、空间精确性和深部脑区可达性。但真正可用的 TUS，不应只是“在某个实验中有效”，而应当是可预测、可重复、可根据靶点和目的进行参数优化的神经调控工具。

因此，TUS 的未来或许不在于一味追求“更强刺激”，而在于实现“更准刺激”：不仅空间上打得准，也要在时间结构、参数组合和靶点适配上调得准。

原文信息：Huang H, Smets C, Chen L, Mc Laughlin M. Parameter Specific Modulation of Neuronal Firing and Extracellular Action Potential Dynamics by Transcranial Focused Ultrasound Stimulation in Rat Motor Cortex. Brain Stimulation. 2026. DOI:10.1016/j.brs.2026.103145.

https://www.brainstimjrnl.com/article/S1935-861X(26)00122-1/fulltext

第一作者简介

黄好润（Haorun Huang），比利时鲁汶大学（KU Leuven）神经科学博士研究生，神经外科硕士，神经调控与神经工程研究者。研究生期间主要聚焦神经炎症与认知功能关系，博士期间主要从事非侵入性脑刺激技术及其神经机制研究，掌握建立完整的聚焦超声实验平台及数据分析流程，重点探索经颅聚焦超声刺激（TUS）对神经元活动、神经环路及脑网络功能的调控机制，并致力于推动其在神经系统疾病精准干预中的临床转化。相关成果发表于Brain Stimulation、Molecular Neurobiology等国际神经科学期刊，多次在国际神经科学及神经调控会议作学术报告，获第六届国际神经调控大会（神户）Top 3 Poster Award（855篇摘要中位列全球前三）、国际会议海报奖2项及国际学术旅行基金（Travel Grant）1项。

通讯作者简介

陈立毅（Liyi Chen），临床医学背景的神经科学研究者，比利时鲁汶大学（KU Leuven）鲁汶脑研究所神经科学博士、博士后研究员。长期聚焦非侵入性神经调控机制研究，重点探索三叉神经刺激（TNS）、经颅电刺激（tDCS/tACS）及经颅聚焦超声刺激（tFUS）如何影响海马—皮层环路、记忆加工与认知功能。其研究兼具动物在体多通道电生理、人类 EEG/sEEG 记录与跨物种转化分析特色，围绕三叉神经刺激调控海马活动、tDCS 作用机制及记忆相关脑网络调控等方向形成了系统成果。相关研究发表于 Brain Stimulation、Translational Psychiatry 等神经调控与精神医学领域期刊，截至目前，其代表性论文累计影响因子 65.7，均篇影响因子 9.4，其中以第一作者或通讯作者发表 5 篇。

Myles Mc Laughlin，爱尔兰籍神经科学家，现为比利时鲁汶大学（KU Leuven）神经科学教授，鲁汶神经调控中心首席科学家、负责人。他领导的研究团队聚焦于转化神经调控（translational neuromodulation）：一方面系统解析经颅电刺激（tDCS、tACS、TNS）、深部脑刺激（DBS）及经颅聚焦超声刺激（tFUS）等方法的基础神经生理机制，另一方面，团队致力于把机制研究“落地”到患者人群的干预设计与个体化优化中，提升神经调控在多类精神与神经系统疾病中的可重复性与疗效。其团队相关成果发表于 PNAS、Nature Communications、Molecular Psychiatry、Brain Stimulation 等高影响力国际期刊。