作者：闵
最近，远在美国的肿瘤早筛巨头GRAIL公司摊上事了——被股东集体告上了法庭。诉讼的核心并非源于公司财务或商业运作问题，而恰恰出在他们投入巨大精力的一项多癌早筛临床试验上。
这个“大瓜”值得我们好好聊一聊：究竟是癌症早筛这个概念本身行不通，还是巨头GRAIL自己犯了错？
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癌症早筛的起步
恶性肿瘤是威胁我们生命健康的一大杀手，它的恐怖不仅在于治疗难度，更体现在发病时的悄无声息。很多患者都有这样的共鸣：“明明平常身体挺好的，吃嘛嘛香，也没什么头疼脑热，结果一到医院检查就是中晚期了。”
更令人遗憾的是，越早发现、越早治疗，预后越好，这已是不争的事实，因此患者们才会更加懊恼：怎么就没能早点发现呢？
于是，在临床治疗需求和患者自身期望的双重推动下，癌症早期筛查的理念应运而生。
抽血检测相较于CT、B超等检查，天然具有方便快捷的优势，也更容易被广大患者接受，因此成为癌症早筛的热门方向。
最早投入使用的是CEA等肿瘤标志物，例如CEA + CA15-3 + SCC + CYFRA 21-1 + NSE + ProGRP的六联检查用于肺癌筛查，就展现出不错的敏感性（89%）及特异性（82%），PPV（阳性预测价值）达87%，NPV（阴性预测价值）84%[1]。“抽一管血筛查癌症”的故事从此开始。
十多年前，基因检测开始闯入肿瘤治疗领域。
基于肿瘤循环DNA的存在，2012年苏州一家企业就已提出“滴血查癌”的理念，并借此登上CCTV-10。受限于当时的技术水平，该企业以PCR平台为基础，开发了名为HRM-PCR的技术，可一次检测多个基因并根据检测结果评估患癌风险。
然而，该项技术前几年因宣传的敏感性、特异性等数据受到多方质疑，虽获得相关专利，但最终未获国家药监局批准正式上市，该企业也因2024年飞检不合格被下令整改。
这并非癌症早筛领域的第一家，更不会是最后一家。
利用血液中循环肿瘤DNA，通过检测结果有无基因突变来评估患癌风险的核心思路一直没有太大变化，只是近年来，随着检测技术从PCR升级至NGS，“滴血查癌”的产品形式越来越丰富。
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早筛龙头摊上了什么事？
故事的开端是一项名为NHS-Galleri的临床研究[2]。GRAIL公司为自己的多癌早筛产品设计了这项研究，计划纳入14000名受试者，并随机分为干预组和对照组。干预组按基线、第1年、第2年的频次进行随访，直至确诊患癌。
干预组血液检测发现异常后揭盲，进入诊断阶段，确诊后开启正常治疗；若未明确诊断，则再次回到随访队列。对照组则取血样后暂不检测，直至确诊患癌后再揭盲。
研究主要终点设定为：在为期3.5年的随访时间里，干预组中III期及IV期患者的检出率显著低于对照组。若能达成，即表明GRAIL公司的这款早筛产品可以成功地将原本晚期才会被发现的患者，在更早期时筛查出来。
可惜事与愿违。
在今年的更新汇报中，GRAIL艰难地承认研究未达主要终点，尽管仍在极力补救，称能观察到相应趋势，但失利已不可挽回。股东们的愤怒还不止于此，他们罗列了GRAIL公司在此项试验中的四大“罪状”：
1、隐瞒试验设计的缺陷：GRAIL公司明知为期3.5年的随访周期很可能难以达到主要终点，却未向投资人披露真相；
2、怀疑隐瞒不利数据：GRAIL公司很可能在第一轮筛查时就已发现提示不利趋势的数据，同样未向投资人披露；
3、夸大宣传：通过各种信息反复向投资人保证试验可达显著性结果；
4、选择性汇报：挑选PPV、特异性等有利指标，刻意隐瞒不利数据。
官司要到8月才会正式打响，但GRAIL的股价已经腰斩式下跌——自2月19日之后下跌了50%，至今仍未缓过劲来。
3
早筛的概念玩不转吗？
生意场就是这样，几家欢喜几家愁。
在GRAIL还在为临床试验失利买单时，同为肿瘤NGS巨头的Guardant Health已经让自家早筛产品Guardant Shield进入了美国联邦医疗保险，舒舒服服地卖了一年多。
根据今年一季度公布的财报，Guardant Health一季度的收入比去年同期上涨48%，公司两条业务线同时发力。
肿瘤检测业务线稳步上涨，其中Reveal MRD业务增速最快，检测量比去年同期增加一倍，这得益于乳腺癌监测、免疫治疗监测和化疗监测的广泛应用。
Reveal MRD单次检测费用为600至700美元，其意义不仅仅在于增加一条产品线，更在于把肿瘤检测业务从原本的一次性检测，转化为反复多次的长期动态监测。
更让Guardant Health欣慰的是，其早筛产品Guardant Shield的检测量从去年同期的9000次暴增至今年的44000次。这让Guardant Health信心倍增，不仅满足于将产品纳入医保，未来还致力于将其嵌入医生的日常工作流程。
同为早筛产品，为何差距如此之大？
虽然同属早筛产品，但Guardant Shield与GRAIL的多癌早筛策略不同。
它基于NGS技术，结合甲基化检测方案，只聚焦于肠癌筛查。两家公司虽然都使用NGS技术平台，但单癌种筛查的策略显然会缩窄未来适用人群，难以实现筛查人群最大化，可相应地也降低了临床试验设计的难度，减少了不可控的随机因素。
ECLIPSE研究是帮助Guardant Shield获得成功的关键临床研究，其设计与NHS-Galleri完全不同[3]。
ECLIPSE研究不设置干预组与对照组，而是统一筛选符合要求的受试者。入组患者需满足45-84岁之间，且被医生或医疗保健提供者评估为结直肠癌“中等风险”，并同意入组后接受肠镜检查，且同意在肠镜前抽血备用，肠镜需在抽血后60日内进行。
此外，该研究还按排除标准，将既往9年内做过肠镜、或既往6个月内粪便潜血检测阳性、或既往3年内做过Cologuard或Epi proColon（另外的肠癌筛查检测）的受试者排除。
入组后统一采血检测，所有患者在抽血后60天内必须接受肠镜检查，若无问题，随后分别在第1年及第2年对受试者进行随访，了解是否诊断出恶性疾病。
另一个重大区别在于，ECLIPSE研究将对结直肠癌筛查的敏感性（95%置信区间下限必须高于65%）及对高级别肿瘤的特异性（95%置信区间下限必须高于85%）作为整个研究的主要终点。
研究对“高级别肿瘤”的定义仍集中在肠癌，包括：
（1）结直肠癌，任何分期；
（2）高级腺瘤、原位癌，任何大小；
（3）高级腺瘤，高危不典型增生，任何大小；
（4）高级腺瘤，绒毛性增生率（>25%），任何大小；
（5）高级腺瘤，管状腺瘤，≥10毫米；
（6）高级腺瘤，锯齿状腺瘤/病灶，≥10mm。
总的来说，虽然名为“高级别肿瘤”，实则应理解为癌前病变。
次要终点则为对高级别肿瘤的敏感性，以及对高级别肿瘤的PPV（阳性预测价值）和NPV（阴性预测价值）。
最终，产品对结直肠癌的敏感性为83.1%（95% CI 72.2%-90.3%），对高级别肿瘤的特异性为89.6%（95% CI 88.8%-90.3%），顺利达到预设终点，成功在2024年获得FDA批准，并随后被纳入美国医保。
图片来源：包图网
4
聊一聊早筛产品本身
两家公司在商业化的道路上南辕北辙，产品策略也各不相同。GRAIL几乎一门心思扑在多癌早筛（MCED）上，而Guardant Health则更为理智——单癌筛查 + MCED + MRD多线组合，既有保底，也有上升空间。
我们前不久曾聊过的甲基化检测（点击阅读），Septin9甲基化检测已拥有不错的敏感性与特异性，率先开启了基因检测用于肠癌筛查的序幕。
只是Septin9甲基化作为PCR平台的单基因检测，其敏感性在不同研究中波动很大，所幸特异性相对稳定。Guardant Shield基于NGS平台，采用多基因检测及甲基化结合的策略，显著提升了检测敏感性。
可是当我们深入分析数据时会发现，其对“高级别肿瘤”/癌前病变检查的敏感性仅为13%。
另外，Guardant Shield在官网简介上仍写着“对I期肠癌的检出率有限，仅55%-65%，且无法检测到87%的癌前病变”，真是求生欲满满。
这两组数据意味着，有接近一半的早期肠癌患者，以及超过八成的癌前病变阶段患者会被遗漏。
多癌早筛的策略似乎也没有很好地解决这个问题，GRAIL正是因此折戟沉沙。
NHS-Galleri研究中，干预组检测到的III/IV期患者共706名，对照组为686名，干预组发现的III期患者高于对照组（364 vs 291）。三年随访期间，干预组基线发现的III/IV期患者高于对照组（250 vs 211），但两组在随后的第一次、第二次检测中逐步持平，干预组第二次检测甚至略低于对照组（214 vs 243）。
我认为较为合理的解释是：单纯改变检测内容或增加基因数量，并不能显著提升对早期癌症乃至癌前病变的检出率。
无论怎么设计，单次检测始终具有极大的随机性。关键在于，像NHS-Galleri研究那样形成长期固定的检测频次，这才可能有助于提高筛查成功率。
只是，想要真正提升早期癌症的检出率，仅随访三年可能不够，或许需要拉长到5至10年的维度。
NHS-Galleri研究还有一组数据值得品味。当局限在预设的12种癌种时，MCED方案诊断出的IV期患者为342名；而当范围扩大至所有常规可分期癌种时，MCED方案诊断出的IV期患者增长至503名。
往好处说，MCED方案不愧为多癌早筛，覆盖面足够宽；但说难听点，那就是“乱枪打鸟”——Panel设计所包含的基因与筛查的癌种之间并没有很强的对应关系，检测阳性后最好把所有能考虑的癌种及相关检查都做一遍，才能避免遗漏。
5
后记
随着肿瘤发病率越来越高，癌症早筛将拥有更加广阔的临床及患者需求。基因检测技术与癌症早筛有着天然的契合性。
然而，无论是单癌筛查还是多癌早筛，尽管已有相应产品上市，但具体产品仍有很多局限性，尚不能很好地满足早癌早筛的需求。
哪怕成功如Guardant Shield，在今年发布的ACS结直肠癌筛查指南中，也不推荐将血液筛查作为首选筛查方式。
Guardant Shield今年的医保支付已提升至1425美元，而GRAIL的MCED产品定价大致为945美元/次，再比如我们曾讲解过的Septin9甲基化检测也要1000元人民币一次。
这些筛查的单次费用远远高于粪便潜血、肿瘤标志物等传统筛查手段，若作为长期固定检测，其经济毒性也不可小觑。
总而言之，癌症早筛、“滴血查癌”这样的概念，可能目前还是肿瘤检测巨头们讲故事、抬股价的工具。在它真正降价至合理区间，或者被纳入医保之前，尚不适合成为我们普罗大众可常规消费的产品。
参考文献
[1]. Marmor H N, Zorn J T, Deppen S A, et al. Biomarkers in lung cancer screening: a narrative review[J]. Current challenges in thoracic surgery, 2021, 5: 5.
[2]. Swanton R, Johnson P, Round T, et al. NHS-Galleri: Primary results from a randomised controlled trial to assess the clinical utility of a multi-cancer early detection (MCED) test in population screening[J]. 2026.
[3]. Chung D C, Gray D M, Singh H, et al. A cell-free DNA blood-based test for colorectal cancer screening[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(11): 973-983.
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