BioArt专·精系列培训 | AI蛋白设计百科全书--跟着三十篇CNS文章系统学习AI蛋白设计

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过去，理解蛋白质往往停留在“查结构、看功能、做突变、跑对接”。但 AI 大模型进入蛋白领域以后，蛋白研究正在从“解释已有蛋白”走向“设计全新蛋白”。围绕 AI 蛋白质设计的完整工作流 来搭建：从蛋白序列和结构基础开始，理解 Transformer 和蛋白语言模型，再进入结构预测、从头生成、逆折叠、蛋白互作设计、突变稳定性分析和统一评测。

AI大模型把蛋白从一个被观察的对象，变成一个可以被预测、被改造、被设计的研究对象。本课程希望帮助大家完成从“看懂蛋白模型”到“复现蛋白模型”，再到“把蛋白设计方法迁移到自己课题”的能力闭环，让 AI 蛋白质设计真正服务于机制研究、药物开发、功能蛋白改造和高质量文章产出。

01

课程特色

1. 三十篇CNS文章讲系统打通 AI 蛋白质设计完整框架

课程围绕 AI 蛋白质设计的完整链条展开：从蛋白序列分析、结构分析、Transformer 基础，到蛋白语言模型、结构预测、从头生成、逆折叠、binder 设计、突变稳定性预测和统一评测，帮助大家建立一套完整的 AI 蛋白设计知识体系。

2. 跟着顶刊模型学习，不只是会跑代码

每一讲都围绕一个具体模型或论文展开，重点不是简单调用工具，而是理解它解决什么问题、输入是什么、输出怎么看、结果如何判断。

3. 从“预测蛋白”升级到“设计蛋白”

进入AI 蛋白设计的核心场景：用语言模型理解蛋白，用结构预测模型判断可信度，用扩散模型生成新骨架，用逆折叠模型设计序列，用 binder 模型设计结合蛋白，用稳定性模型筛选有价值突变，真正完成从“分析蛋白”到“改造蛋白、设计蛋白”的升级。

4. 建立可迁移到自己课题的实战思路

手里只有序列时该怎么分析，有结构时怎么做设计，想提高稳定性该怎么筛突变，想设计结合蛋白该怎么生成和评估，想比较模型结果该看哪些指标。课程目标是让大家把 AI 蛋白设计方法真正迁移到机制研究、药物靶点、酶工程、抗体替代物和功能蛋白改造中。

5. 课程专门开发 CPU 和GPU两个版本模型，降低入门门槛

蛋白 AI 模型听起来很重，但这套课程设计时已经考虑到实际学习成本。绝大多数课程可以用 CPU 完成，适合没有大型计算资源的学员先把核心流程跑通，再根据课题需要逐步升级。

02

课程核心模块

课程总体分为八个模块、31 讲系统教学

从蛋白质基础分析一路走到 AI 蛋白生成、设计、筛选和评测，形成一套完整的 AI 蛋白质设计学习闭环。

模块一：蛋白质序列、结构与 AI 基础

从最基础的蛋白序列和结构开始，学习氨基酸组成、理化性质、同源序列比对、保守性分析、二级结构、溶剂可及性和残基接触图。随后进入 Transformer 和注意力机制，理解为什么蛋白语言模型能够从海量序列中学到进化、结构和功能信息。

模块二：蛋白语言模型与蛋白表示学习

系统学习 ESM-2、SaProt、DPLM-2、ProTrek、EVOLVEpro 和 ProteinNPT 等模型。重点理解蛋白序列如何变成 embedding，结构信息如何和序列结合，多模态模型如何同时理解序列、结构和文本，以及这些表示如何用于突变效应预测、功能检索和定向进化。

模块三：逆折叠与蛋白序列设计

学习 LigandMPNN、CARBonAra、ADFLIP、MapDiff 和 MultiFlow 等逆折叠模型。核心目标是理解：给定一个蛋白结构，如何反过来设计能折叠成这个结构的氨基酸序列；如果结构里有配体、金属离子或核酸，模型如何把这些上下文信息纳入设计。

模块四：从头生成全新蛋白骨架

学习 RFdiffusion、Chroma 和 Genie2 等从头生成模型。这个模块重点解决“如何从零生成一个新的蛋白骨架”，包括无条件生成、motif scaffolding、可编程蛋白生成、对称蛋白设计和结构合理性验证，让大家理解 AI 如何真正创造新的蛋白结构。

模块五：蛋白结构预测与置信度评估

学习 Boltz-1、ipSAE 和 AlphaFold2-Multimer。重点不是只看模型预测出一个结构，而是学会判断结构是否可信：pLDDT 怎么看，PAE 怎么看，复合物界面是否可靠，ipTM 和 ipSAE 分别代表什么，什么时候预测结果可以继续用于后续设计。

模块六：Binder 设计与蛋白互作分析

学习 BoltzDesign1、RFdiffusion binder 设计、柔性肽/IDR 结合设计、GraphRBF 结合位点预测和 PINDER 对接评测。这个模块聚焦蛋白相互作用：如何设计一个新蛋白去结合靶标，如何抓住无序肽段，如何预测结合位点，如何用标准指标评估蛋白-蛋白复合物结果。

模块七：突变效应与蛋白稳定性优化

学习 ThermoMPNN 和 Stability Oracle。这个模块解决非常实际的问题：一个蛋白想变得更稳定，应该突变哪个位点？哪些突变可能破坏结构？如何用 AI 对每个位点、每种氨基酸替换进行稳定性扫描，并筛选出值得实验验证的候选突变。

模块八：蛋白模型评测、数据集与排行榜复现

学习 ProteinGym、Megascale、FoldBench 和 ProteinBench。这个模块帮助大家建立“结果靠不靠谱”的判断能力：突变效应预测怎么看，稳定性数据怎么解读，结构预测模型如何统一评测，蛋白基础模型为什么不能只看一个指标，而要同时看质量、多样性、新颖性和鲁棒性。

03

课程具体内容

模块一：蛋白质序列、结构与 AI 基础第1讲：蛋白质序列分析基础

蛋白 AI 设计不能一上来就只看大模型。最基础的问题是：一条氨基酸序列到底能读出什么信息？这一讲从蛋白序列入手，讲清楚氨基酸组成、理化性质、同源比对和保守性分析，为后面理解蛋白语言模型为什么能学到进化信息打基础。

课程内容：

1. 蛋白质序列的基本组成与氨基酸理化性质

2. 分子量、等电点、疏水性、氨基酸组成分析

3. 使用 BLOSUM62 对两条同源蛋白序列做全局比对

4. 计算 identity、similarity，理解“序列变了但功能还保守”

5. 多序列比对与序列 logo 图，识别保守位点和可变位点

蛋白设计最终还是要回到三维结构。这一讲学习如何用代码读懂蛋白结构，包括二级结构、溶剂可及性和残基接触图。后面无论做结构预测、逆折叠、结合位点预测还是 binder 设计，都离不开这些结构语言。

课程内容：

1. 蛋白 PDB 结构文件读取与解析

2. DSSP 二级结构分析：α-螺旋、β-折叠、coil

3. FreeSASA 计算溶剂可及性，区分埋藏残基和暴露残基

4. 残基接触图构建，识别长程相互作用和折叠拓扑

5. 理解蛋白结构中“序列位置”和“三维空间位置”的关系

ESM、SaProt、ProteinNPT 这些蛋白大模型，本质上都离不开 Transformer 和注意力机制。这一讲不是直接调用现成模型，而是从零理解 attention、Q/K/V、多头注意力和掩码语言模型，让大家知道蛋白大模型到底在学什么。

课程内容：

1. Self-attention、Q/K/V 和 softmax 的基本原理

2. 多头注意力机制与 Transformer 编码器结构

3. 掩码语言模型训练：遮住氨基酸，再让模型预测回来

4. 观察训练损失下降和预测准确率上升

5. 理解蛋白语言模型如何从序列中学习上下文和进化规律

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模块二：蛋白语言模型与蛋白表示学习第4讲：ESM-2 蛋白语言模型【Science】

ESM-2 是蛋白语言模型里非常重要的代表。它只看氨基酸序列，就能学到蛋白的进化、结构和功能信息。这一讲会带大家理解：一条蛋白序列如何被模型变成 embedding，如何预测接触图，如何不用实验数据就给突变打分。

课程内容：

1. 加载 ESM-2 预训练模型

2. 将蛋白序列编码成每个残基的 embedding

3. 通过 embedding 理解蛋白不同区域的表示差异

4. 基于序列预测残基接触图

5. 零样本突变效应预测：计算突变前后 log-likelihood ratio

ESM-2 主要看序列，SaProt 在序列基础上加入结构字母，让每个残基同时包含“氨基酸 + 结构 token”。这一讲重点讲清楚：结构信息怎么被编码进语言模型，为什么结构感知模型在突变效应预测中可能比只看序列更强。

课程内容：

1. 使用 Foldseek 将蛋白结构转换成 3Di 结构 token

2. 构建“氨基酸 + 结构字母”的结构感知序列

3. 进行带结构信息的零样本突变打分

4. 对比“保留结构信息”和“去掉结构信息”的预测结果

5. 理解结构信息如何提升突变效应预测能力

传统蛋白模型往往要么生成序列，要么生成结构。DPLM-2 的核心是把蛋白序列和结构放在同一个扩散建模框架中，实现序列和结构的联合生成。这一讲会让大家理解什么是 sequence-structure co-generation。

课程内容：

1. 理解序列和结构联合建模的基本思想

2. 从噪声中同时生成蛋白序列和三维结构

3. 分析生成序列的多样性

4. 评估生成结构的 Cα-Cα 距离和回转半径

5. 理解多模态扩散模型如何完成蛋白共生成

蛋白功能检索过去主要依赖序列比对。ProTrek 把蛋白序列、蛋白结构和自然语言功能描述放进同一个向量空间，使得“用一句话检索蛋白”成为可能。这一讲重点讲跨模态蛋白检索。

课程内容：

1. 构建蛋白序列、结构和文本三种模态输入

2. 提取序列 embedding、结构 embedding 和文本 embedding

3. 计算蛋白与功能描述之间的相似度矩阵

4. 实现“给一句功能描述，检索最匹配蛋白”

5. 理解蛋白功能检索从序列比对走向语义检索的逻辑

定向进化的核心难点是突变空间太大，不可能一个个实验筛。EVOLVEpro 的思路是用蛋白语言模型提取突变体特征，再用主动学习挑选下一轮最值得实验验证的候选突变体。这一讲会把 AI 辅助定向进化的闭环跑通。

课程内容：

1. 使用 ESM-2 提取突变体序列 embedding

2. 构建突变体活性预测模型

3. 模拟主动学习定向进化流程

4. 每轮选择预测最优突变体进入下一轮实验模拟

5. 对比主动学习和随机筛选的效率差异

很多突变效应预测只做零样本，但真实课题中我们往往有少量实验标签。ProteinNPT 的价值在于把 ESM-2 先验和少量实验数据结合起来，提高突变体适应度预测能力。这一讲重点讲“零样本 + 少量标签”的半监督预测。

课程内容：

1. 理解零样本预测和少量实验标签结合的思想

2. 加载 DMS 突变扫描数据

3. 使用 ESM-2 先验分数辅助突变效应预测

4. 基于半监督模型预测突变体 fitness

5. 对比 ProteinNPT 与纯零样本模型的预测提升

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模块三：逆折叠与蛋白序列设计第10讲：LigandMPNN 配体感知逆折叠【Nature Methods】

逆折叠就是给定蛋白结构，反过来设计能折叠成这个结构的氨基酸序列。LigandMPNN 的特点是设计时不仅看蛋白骨架，还能看配体、金属离子、小分子等上下文信息。这一讲重点讲“结合口袋如何被配体信息影响”。

课程内容：

1. 理解给定结构反向设计序列的基本任务

2. 读取含配体、金属离子或小分子的蛋白结构

3. 对比“保留配体”和“去掉配体”两种设计结果

4. 分析口袋位点的氨基酸恢复率和配位残基比例

5. 理解配体信息如何影响结合口袋序列设计

CARBonAra 也是逆折叠模型，但它强调上下文感知。给一个蛋白骨架后，模型会预测每个位点适合什么氨基酸，并生成可折叠的候选序列。这一讲会重点看 PSSM、采样序列和金属离子上下文对设计的影响。

课程内容：

1. 对给定骨架预测每个位点的氨基酸偏好

2. 生成 PSSM 矩阵并拼接最优设计序列

3. 多次采样产生候选序列

4. 分析置信度、天然序列一致率和 BLOSUM 相似性

5. 验证金属离子上下文是否改变关键位点氨基酸偏好

有些蛋白设计不能只看 Cα 或主链，还要考虑全原子环境。ADFLIP 把配体、离子、核酸、小分子等非蛋白原子也纳入建模，从全 序列开始逐步填入氨基酸。这一讲重点理解全原子上下文对序列设计的影响。

课程内容：

1. 理解全原子环境下的序列设计任务

2. 从全 序列开始逐步填入氨基酸

3. 结合蛋白骨架和非蛋白原子环境完成序列生成

4. 分析与配体、离子、核酸接触残基的恢复率

5. 理解全原子上下文在蛋白设计中的作用

MapDiff 把逆折叠看成一个离散去噪扩散过程：先把序列加噪，再在骨架几何条件下一步步恢复序列。这一讲重点讲扩散模型如何用于蛋白序列设计，以及如何用置信度判断设计结果。

课程内容：

1. 理解离散去噪扩散如何用于蛋白序列设计

2. 基于骨架几何条件逐步恢复序列

3. 多次采样并集成预测结果

4. 绘制 PSSM 热图和置信度校准曲线

5. 判断不同结构骨架下的序列设计效果

MultiFlow 的目标不是先生成结构再设计序列，而是序列和结构一起设计。这一讲会讲 flow matching 如何同时生成蛋白骨架和对应序列，让大家理解新一代蛋白 co-design 的基本思想。

课程内容：

1. 理解 flow matching 在蛋白 co-design 中的应用

2. 同时生成蛋白骨架和对应序列

3. 分析生成结构的多样性和物理合理性

4. 比较不同生成样本之间的 RMSD

5. 理解“序列-结构一起设计”的蛋白生成思路

RFdiffusion 是 AI 蛋白设计里非常核心的生成模型。它可以从噪声中生成全新蛋白骨架，也可以保留一个功能基序，在其周围生成新的支架结构。这一讲重点讲 de novo 生成和 motif scaffolding。

课程内容：

1. 从随机噪声中生成全新蛋白骨架

2. 多次生成并比较骨架多样性

3. 使用 motif scaffolding 保留功能基序

4. 在功能基序两侧生成新的支架结构

5. 理解 binder、酶设计和疫苗免疫原设计中的生成逻辑

Chroma 的特点是“可编程”。它不仅能生成蛋白，还能通过 conditioner 控制蛋白的对称性、大小、形状和结构属性。这一讲重点讲如何把蛋白生成从“随机生成”推进到“按要求生成”。

课程内容：

1. 使用 Chroma 生成全新蛋白主链和序列

2. 学习 conditioner 的可编程控制思想

3. 生成对称蛋白复合物

4. 控制回转半径等连续结构属性

5. 理解如何把蛋白设计变成“给模型下指令”

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第17讲：Genie2 扩散从头生成骨架【bioRxiv】

Genie2 也是从头生成蛋白骨架的方法。它从高斯噪声出发，逐步去噪生成 Cα 坐标和残基方向。这个模型适合帮助大家理解扩散生成蛋白骨架的底层逻辑。

课程内容：

1. 从高斯噪声逐步去噪生成蛋白主链

2. 生成 Cα 坐标和残基方向信息

3. 检查生成骨架的 Cα-Cα 距离

4. 比较多条生成骨架的结构差异

5. 理解 de novo 蛋白骨架生成的基本评估指标

Boltz-1 是开源的全原子结构预测模型，目标是让更多研究者能使用接近 AlphaFold3 级别的结构预测能力。这一讲重点不是只跑出结构，而是看懂 pLDDT、PAE 和接触图这些置信度结果。

课程内容：

1. 构建 Boltz-1 输入文件

2. 从蛋白序列预测三维结构

3. 输出 PDB 结构文件

4. 分析 pLDDT、PAE、接触图等置信度结果

5. 理解开源全原子结构预测模型的使用逻辑

复合物预测不能只看整体 ipTM，因为一个全局分数可能把不同链对的界面好坏平均掉。ipSAE 的价值在于按每一对链单独评估界面可信度。这一讲重点讲“复合物界面到底可信不可信”。

课程内容：

1. 理解 ipTM 在复合物预测中的局限

2. 按链对计算蛋白复合物界面可信度

3. 对每一对链分别评估界面质量

4. 比较全局 ipTM 和局部 ipSAE 的差异

5. 判断哪些界面可信，哪些界面可能被整体分数掩盖

很多蛋白功能来自复合物和相互作用。AlphaFold2-Multimer 用多条蛋白链序列预测复合物结构。这一讲重点讲多链结构预测结果如何解读，尤其是 PAE、ipTM 和界面可信度。

课程内容：

1. 输入多条蛋白链序列

2. 使用 AlphaFold2-Multimer 预测复合物结构

3. 分析 pLDDT、PAE、pTM、ipTM

4. 判断两条链是否形成可信界面

5. 理解蛋白复合物预测结果如何进入后续互作研究和 binder 设计

binder 设计是 AI 蛋白设计最有应用价值的方向之一。BoltzDesign1 的思路是穿过结构预测模型进行反向优化，从零设计能结合小分子靶标的蛋白。这一讲重点讲小分子 binder 的设计和筛选。

课程内容：

1. 给定靶标小分子，从零设计结合蛋白

2. 通过结构预测模型反向优化 binder 序列和结构

3. 分析设计损失、ipTM 和 pLDDT

4. 比较 holo 和 apo 条件下的设计结果

5. 使用 LigandMPNN 对设计骨架进行序列重设计

这一讲进入蛋白-蛋白 binder 设计。给定一个折叠好的靶标蛋白和表面 hotspot，RFdiffusion 可以从噪声中生成一条新蛋白，让它贴在靶标表面形成结合界面。

课程内容：

1. 给定靶标蛋白和 hotspot 位点

2. 从噪声中生成能结合靶标表面的 binder

3. 分析 binder 与靶标之间的界面接触数

4. 计算 hotspot 到 binder 的距离

5. 筛选高质量候选 binder 骨架

很多重要靶标是无序蛋白或无序肽段，没有固定三维结构。RFdiffusion flexible-peptide 模式可以一边设计无序肽的结合构象，一边生成抓住它的 binder。这一讲重点讲“耦合折叠-结合”。

课程内容：

1. 面向本征无序肽段进行 binder 设计

2. 同时设计无序肽构象和结合蛋白骨架

3. 分析界面接触数和引导位点贴合度

4. 比较多个候选 binder 的结构多样性

5. 理解无序蛋白结合中的“耦合折叠-结合”机制

在设计 binder 或分析蛋白互作前，常常需要先知道蛋白上哪些残基可能参与结合。GraphRBF 用结构图神经网络预测蛋白-DNA、蛋白-RNA 或蛋白-蛋白结合位点。

课程内容：

1. 使用 EGNN + RBFNN 预测蛋白结合位点

2. 识别蛋白-DNA、蛋白-RNA 或蛋白-蛋白结合残基

3. 对比官方参考结果，验证复现可靠性

4. 分析预测位点的正电荷残基富集

5. 理解结合位点预测如何辅助后续蛋白设计

蛋白-蛋白对接和互作预测需要统一评测标准。PINDER 提供了大规模蛋白复合物数据和配套评测体系。这一讲重点讲如何用 DockQ 等指标评估一个蛋白-蛋白复合物预测结果是否可靠。

课程内容：

1. 理解 PINDER 数据集中的 holo、apo 和 predicted 结构

2. 读取蛋白-蛋白复合物真值结构

3. 使用 DockQ 评估对接预测结果

4. 区分 acceptable、medium、high 等质量等级

5. 建立蛋白-蛋白对接结果的统一评测思路

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模块七：突变效应与蛋白稳定性优化第26讲：ThermoMPNN 突变稳定性预测【PNAS】

蛋白改造中最常见的问题是：想让蛋白更稳定，该突变哪里？ThermoMPNN 可以基于蛋白结构对每个位点的每种氨基酸替换预测 ΔΔG，从而筛选潜在稳定化突变。

课程内容：

1. 输入蛋白结构并指定分析链

2. 对每个位点、每种氨基酸替换预测 ΔΔG

3. 生成全饱和突变扫描热图

4. 筛选最可能稳定化的突变候选

5. 理解如何用 AI 辅助蛋白稳定性改造

Stability Oracle 使用结构图变换器预测点突变稳定性变化。相比只输出一个预测值，这一讲还会复现精度-召回曲线和正反突变反对称性，帮助大家判断稳定性预测是否具备物理合理性。

课程内容：

1. 理解结构图变换器如何预测突变稳定性

2. 加载官方模型和基准数据

3. 计算预测 ΔΔG 与实验 ΔΔG 的相关性

4. 复现稳定化突变识别的精度-召回曲线

5. 分析正向突变和反向突变的物理反对称性

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模块八：蛋白模型评测、数据集与排行榜复现第28讲：ProteinGym 突变效应基准【NeurIPS】

突变效应预测模型很多，但谁更准需要统一考卷。ProteinGym 就是突变效应预测领域的重要基准。本讲用真实 DMS 数据复现 ESM-2 零样本突变预测，并与官方排行榜对照。

课程内容：

1. 读取深度突变扫描 DMS 数据

2. 使用 ESM-2 对每个突变进行零样本打分

3. 计算模型分数与实验 fitness 的 Spearman 相关

4. 对比官方 leaderboard 结果

5. 理解突变效应预测模型如何统一评测

稳定性模型离不开大规模实验数据。Megascale 测量了海量蛋白 domain 的折叠稳定性，是很多稳定性预测模型的重要数据基础。这一讲重点读懂大规模 ΔΔG 数据的规律。

课程内容：

1. 理解大规模蛋白稳定性实验数据的结构

2. 分析 ΔΔG 分布和稳定化 / 去稳定突变比例

3. 比较埋藏残基、中间残基和暴露残基的突变影响

4. 分析不同氨基酸替换的平均稳定性效应

5. 理解稳定性 AI 模型为什么需要大规模实验数据支撑

结构预测模型越来越多，单看一个案例很难判断谁更强。FoldBench 的作用是用统一任务、统一指标评估不同全原子结构预测模型。这一讲重点复现结构预测排行榜的评测和汇总逻辑。

课程内容：

1. 理解结构预测模型的多任务评测框架

2. 读取单体、抗体-抗原、蛋白-DNA、蛋白-配体等任务结果

3. 使用 lDDT、TM-score、DockQ、RMSD 等指标评估模型

4. 复现 Protenix 等模型在 FoldBench 中的排行榜结果

5. 理解结构预测模型如何公平比较

蛋白基础模型不能只看一个指标。一个模型可能结构质量高，但多样性差；也可能新颖性强，但设计成功率低。ProteinBench 的价值在于从质量、多样性、新颖性和鲁棒性多个维度评估蛋白基础模型。【ProteinBench，Ye et al., arXiv】

课程内容：

1. 理解蛋白基础模型不能只看单一指标

2. 从质量、多样性、新颖性、鲁棒性多维度评估模型

3. 分析反向折叠、结构设计、序列设计等任务表现

4. 对比不同模型在不同指标上的优势和短板

5. 建立选择蛋白 AI 模型的系统判断能力

04

课程费用

标准版：原价4380元，暑期限时优惠价3880

✅ 全方位学习： 直播授课 + 全套录播（支持无限次回放）

✅ 教学答疑： 授课期间专属学习群内导师一对一指导

✅ 配套资源： 全套核心代码、教学数据、精美讲义及大模型授权码

团购优惠

两人同行：享9折

三人及以上：享85折

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05

机构和讲师介绍

华哥科研平台

授课理念：将CNS文章的新技术学懂（理解）、学会（会敲代码分析）、学透彻（站在课题顶层设计角度理解）、学以致用（用到自己的标书申请和文章发表中）。

初心使命：普及前沿技术，服务科研一线，赋能创新突破，助推生命科学进步

主讲老师（一）

许万喆，东京大学计算生物学及医学科学博士，日本科学技术振兴机构（JST）次世代研究员，剑桥大学生物化学系及毒理学研究中心访问学者。长期从事人工智能与生命科学交叉算法，蛋白质基础模型以及临床队列多模态模型开发；当前研究方向聚焦于人工智能体以及空间蛋白组学基础大模型研发。发表nature子刊等论文多篇；与欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI），国际通用蛋白质资源数据库（UniProt）长期合作，参与多项国际计算蛋白项目，着眼于AI驱动的生命科学新发现。

主讲老师（二）

杨奕涛，东京大学医学科学研究所助理教授，日本学术振兴会（JSPS）特别研究员，长期深耕深度学习算法、医疗AI与空间组学交叉领域，积累了丰富的科研实践经验；现致力于多模态融合、生物医学基础大模型开发及转化医学相关算法研究。发表Nature Communications等SCI期刊发表论文多篇；与中日及欧美顶尖计算生物学实验室深度合作，参与多项国际前沿科研项目，致力于以人工智能驱动生命科学新发现。

主讲老师（三）

张振华，华哥生信创始人，目前在东京大学从事医学人工智能研究。深耕单细胞多组学、空间转录组与机器学习领域6年，培养学员3万余人 ; 指导学员发表CNS主刊文章18篇、一区及子刊100余篇 ; 参与国自然重点、国家重大专项、孔雀计划等项目申报;合作院士团队及国际顶尖实验室，发表SCI论文26篇（Sci.Adv、Mol Cell、PNAS、JACS、NC、Cell Rep Med、Mol Cancer、EMBO Mol Med等顶刊）。

06

课程收获

1. 建立 AI 蛋白质设计的完整知识框架
学完以后，不再只是零散知道几个模型名字，而是能系统理解 AI 蛋白设计从哪里开始、往哪里推进：从蛋白序列和结构基础，到蛋白语言模型、结构预测、从头生成、逆折叠、binder 设计、突变稳定性预测，再到模型评测，形成一条完整的学习主线。

2. 真正看懂主流蛋白大模型在解决什么问题
能够分清 ESM-2、SaProt、DPLM-2、RFdiffusion、Chroma、Boltz、AlphaFold2-Multimer、LigandMPNN、ThermoMPNN、ProteinGym 等模型分别适合什么任务：哪些用于理解序列，哪些用于预测结构，哪些用于生成骨架，哪些用于设计序列，哪些用于判断突变和稳定性。

3. 学会把模型迁移到自己的蛋白课题中
面对自己的蛋白、靶点、突变或互作问题时，能够判断该走哪条路线：只有序列时怎么做语言模型分析；有结构时怎么做逆折叠和稳定性改造；想做结合蛋白时怎么设计 binder；想筛突变时怎么结合突变效应和稳定性预测；想写文章时如何把结果组织成可解释的图和故事。

4. 获得一套可复用的 AI 蛋白设计实战模板
课程围绕每个模型的输入、代码复现、输出结果、配图解读和下游应用展开。学完以后，大家会拥有一套可以反复迁移的实战模板：序列分析 → 结构预测 → 生成设计 → 逆折叠 → 筛选评估 → 稳定性优化 → 结果展示，为后续课题设计、功能蛋白改造、药物靶点研究和高质量文章产出打基础

07

附31篇文章

1.PNAS｜19304878；31821414；1438297｜蛋白质序列分析基础｜Biopython；Logomaker；BLOSUM62

2. Bioinformatics｜6667333｜蛋白质结构分析基础｜DSSP；FreeSASA；Biopython

3. NAACL 2019｜Transformer 与注意力机制｜Attention Is All You Need；BERT

4.Science｜36927031｜ESM-2 蛋白语言模型｜Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model

5.bioRxiv 预印本｜39605745｜Boltz-1 全原子结构预测｜Boltz-1: Democratizing Biomolecular Interaction Modeling

6.bioRxiv 预印本｜39990437｜ipSAE 界面置信度｜Rēs ipSAE loquunt: What’s wrong with AlphaFold’s ipTM score and how to fix it

7.Nature｜34265844；35637307；AlphaFold-Multimer：预印本｜AlphaFold2-Multimer 复合物预测｜AlphaFold2；ColabFold；AlphaFold-Multimer

8.bioRxiv｜预印本｜SaProt 结构感知 PLM｜SaProt: Protein Language Modeling with Structure-aware Vocabulary

9.arXiv｜预印本｜DPLM-2 多模态扩散 PLM｜DPLM-2: A Multimodal Diffusion Protein Language Model

10.Nature Biotechnology｜41039041｜ProTrek 序列-结构-文本检索｜A trimodal protein language model enables advanced protein searches

11.Nature｜37433327｜RFdiffusion 从头生成骨架｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

12.Nature｜37968394｜Chroma 可编程蛋白生成｜Illuminating protein space with a programmable generative model

13.arXiv ｜预印本｜Genie2 扩散从头生成骨架｜Out of Many, One: Designing and Scaffolding Proteins at the Scale of the Structural Universe with Genie 2

14.Nature Methods｜40155723｜LigandMPNN 配体感知逆折叠｜Atomic context-conditioned protein sequence design using LigandMPNN

15.Nature Communications｜39054322｜CARBonAra 上下文感知逆折叠｜Context-aware geometric deep learning for protein sequence design

16.arXiv｜预印本｜ADFLIP 全原子流匹配逆折叠｜All-atom inverse protein folding through discrete flow matching

17.Nature Machine Intelligence｜MapDiff 去噪扩散逆折叠｜Mask-prior-guided denoising diffusion improves inverse protein folding

18.ICML 2024 / PMLR｜38883240｜MultiFlow 序列-结构 co-design｜Generative Flows on Discrete State-Spaces: Enabling Multimodal Flows with Applications to Protein Co-Design

19.bioRxiv 预印本｜BoltzDesign1 Binder 设计｜BoltzDesign1: Inverting All-Atom Structure Prediction Model for Generalized Biomolecular Binder Design

20.Nature｜37433327｜RFdiffusion 折叠靶标 Binder 设计｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

21.Nature｜37433327｜RFdiffusion 柔性肽 / IDR 结合设计｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

22.GigaScience｜39484977｜GraphRBF 结合位点预测｜Protein–protein and protein–nucleic acid binding site prediction via interpretable hierarchical geometric deep learning

23.bioRxiv ｜预印本｜PINDER 数据集与对接评测｜PINDER: The Protein INteraction Dataset and Evaluation Resource

24.Science｜39571002｜EVOLVEpro 定向进化｜Rapid in silico directed evolution by a protein language model with EVOLVEpro

25.PNAS｜38285937｜ThermoMPNN 突变稳定性预测｜Transfer learning to leverage larger datasets for improved prediction of protein stability changes

26.NeurIPS 2023｜38106034｜ProteinNPT 半监督适应度预测｜ProteinNPT: Improving Protein Property Prediction and Design with Non-Parametric Transformers

27.Nature Communications｜39043654｜Stability Oracle 稳定性预测｜Stability Oracle: a structure-based graph-transformer framework for identifying stabilizing mutations

28.NeurIPS 2023 Datasets and Benchmarks｜38106144｜ProteinGym 突变效应基准｜ProteinGym: Large-Scale Benchmarks for Protein Fitness Prediction and Design

29.Nature｜37468638｜Megascale 稳定性数据集｜Mega-scale experimental analysis of protein folding stability in biology and design

30.Nature Communications｜41345395｜FoldBench 全原子结构预测评测｜Benchmarking all-atom biomolecular structure prediction with FoldBench

31.arXiv｜预印本｜ProteinBench 蛋白基础模型评测｜ProteinBench: A Holistic Evaluation of Protein Foundation Models

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