Science子刊：南京医科大学鲁明/曹磊/徐华娥等提出帕金森病治疗新策略——靶向CH25H，促进α-Syn的自噬降解|世界帕金森病日|帕金森氏症|曹磊(举重运动员)|治疗|细胞|鲁明

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默病（AD），帕金森病的两个主要病理特征包括黑质致密部的多巴胺能神经元丢失，以及大脑中出现由错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）聚集。

自噬-溶酶体通路可清除错误折叠和聚集的 α-Syn，因此，增强该通路是治疗帕金森病等突触核蛋白病的一种有前景的策略。

2026 年 7 月 8 日，南京医科大学鲁明教授、曹磊副教授、徐华娥教授作为共同通讯作者，在Science Translational Medicine期刊发表了题为：Targeting CH25H to boost P62-dependent autophagic degradation of α-Synuclein in cell and mouse models of Parkinson’s disease 的研究论文。

该研究首次揭示，胆固醇-25-羟化酶（CH25H）在帕金森病（PD）星形胶质细胞中异常高表达，并通过一种独立于其经典酶活性的全新模式直接阻碍了细胞对α-突触核蛋白（ α-Syn）的自噬降解，进而设计了一段 p62 多肽以靶向 CH25H ，在帕金森病小鼠模型中成功恢复了对 α-Syn 的清除能力，显著改善了运动功能障碍及多巴胺能神经元损伤，为帕金森病修饰治疗提供了全新的策略和潜在靶点。

对α-突触核蛋白（ α-Syn）周转机制的理解不足，阻碍了帕金森病（PD）临床转化的成功。

在这项新研究中，研究团队通过帕金森病小鼠模型的黑质组织的 bulk RNA 测序，并结合对帕金森病患者的诱导多能干细胞（iPSC）来源星形胶质细胞的已发表数据集进行再分析，研究团队确定了胆固醇-25-羟化酶（CH25H）是 α-Syn 降解的关键调控因子。在小鼠黑质切片中，通过 Ch25h 荧光原位杂交与 GFAP 免疫荧光染色的联合验证了这一发现。

在神经毒素 MPTP 诱导的帕金森病小鼠模型和 α- Syn 预形成纤维小鼠模型中，条件性敲除或敲低星形胶质细胞中的 Ch25h 可减轻帕金森病样运动缺陷并减少多巴胺能神经元丢失。利用 4D 无标记蛋白质组学和分子对接方法，研究团队揭示了 p62 上一个 CH25H 与 α-Syn 共同相互作用的共享结合域。在培养的星形胶质细胞中，邻近连接实验显示，Ch25h 过表达促进了 p62/CH25H 复合物的形成，同时抑制了 p62/α-Syn 的相互作用。相反，Ch25h 敲低则增强了 p62/ α-Syn 复合物的形成并促进了 α-Syn 的降解。CH25H 的酶促产物 25-羟基胆固醇并不影响星形胶质细胞中 α- Syn 的表达，提示了 CH25H 对 α-Syn 清除的影响具有活性非依赖性。此外，在培养的星形胶质细胞和PFF模型小鼠中，使用 p62 多肽（60-90 氨基酸）处理，可通过螯合游离的 CH25H 有效促进 α-Syn 的清除。