痛风2年，最危险的指标却不在关节里……|动脉粥样硬化|心血管疾病|脂蛋白|高血压患者

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当痛风遇上Lp（a）“爆表”，临床医生该如何应对

撰文 | 福建省人民医院风湿病科俞烜华

病史资料

患者陈某，女，77岁，退休，以“反复双踝关节肿痛2年余，右髋痛1年余”入院。

现病史：2年余前出现双踝关节红肿热痛，疼痛剧烈，无跌倒外伤，无手关节受累，无脱发，无尿频、尿急、尿痛，无腹痛、腹泻等，遂就诊于当地医院，查“血尿酸650μmol/L”，诊断为“痛风性关节炎”，予口服抗炎止痛药治疗（具体不详），疼痛较前减轻，红肿无明显消退，遂转诊我科门诊，先后予“洛索洛芬、秋水仙碱抗炎止痛、碳酸氢钠片碱化尿液、非布司他降尿酸”等治疗，关节肿痛较前消退，后自诉调整饮食生活习惯，未规律就诊，未定期复查尿酸，关节肿痛时自行服药（具体不详）。1年余前出现右髋痛，伴右下肢麻痛，就诊我院门诊，予“甲钴胺、维生素B1”营养神经等治疗，症状可缓解，仍反复发作。2天前再发左踝关节肿痛，活动稍受限，右髋部疼痛，右下肢麻木较前改善，复诊我科门诊。

■ 既往史：高血压、糖尿病、高脂血症、腰椎间盘突出症、骨质疏松。

■ 入院查体：BP135/90mmHg，左踝关节肿胀、压痛，右侧直腿抬高试验阳性。

■辅助检查：

①血常规：血红蛋白:107 g/L↓，红细胞计数:3.40×10*¹²/L↓，红细胞压积：0.322 l/L↓，平均血小板体积：6.7 fl↓，血小板压积：0.144％↓。

②肝肾功能、空腹血糖：肝功大致正常，空腹血糖正常，肌酐122.0μmol/L↑，尿酸496.0μmol/L↑。

③血脂：总胆固醇（TC）5.22mmol/L↑，甘油三酯（TG）1.82mmol/L↑，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.43mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 1.03mmol/L↓，脂蛋白（a）Lp（a）>2073.5mg/L↑↑（正常值<300mg/L），载脂蛋白B（Apo B） 1.16g/L↑。

④碳酸氢根：21.2mmol/L↓，电解质大致正常。

⑤血沉（ESR）:35mm/h↑，C反应蛋白：1.62mg/L

⑥尿常规：未见异常。

➤诊断：

1.痛风性关节炎

2.2型糖尿病

3.高脂血症

4.高血压

5.腰椎间盘突出症

6.绝经后骨质疏松

7.慢性肾功能不全

8.轻度贫血

尿酸有降，Lp（a）为何明显升高？

本例患者Lp（a）水平明显升高，并非单一因素所致，而更可能是在遗传决定的较高基线水平基础上，叠加多种获得性因素协同放大的结果。

（一）遗传因素：Lp（a）血浆浓度主要由遗传决定且相对稳定；

（二）药物影响：他汀类药物治疗可能使其水平升高；

（三）肾功能减退：本例痛风患者合并慢性肾功能不全，肌酐升高，肾小球滤过率下降可能导致Lp（a）排泄障碍；

（四）多重代谢紊乱的协同作用：该老年女性患者（已绝经）合并糖尿病、高血压、其他血脂异常等代谢相关疾病对于Lp（a）升高亦有协同作用，如胰岛素抵抗促进肝脏脂蛋白合成；高血压/高脂血症加速血管内皮损伤，刺激Lp（a）沉积；绝经后状态雌激素降低导致脂质代谢能力下降等因素均可能参与此患者Lp（a）升高。

认识Lp（a）：一个隐匿的"血脂成员"

痛风、高脂血症是代谢综合征的常见表现，常同时出现，两者共存可显著增加心血管疾病风险。许多痛风患者往往只关注LDL-C这个“坏胆固醇”，以及TG、TC等常见指标，却忽视了另一个独立且更为隐匿的危险因素——Lp（a）。

近年来，随着医学研究的深入，Lp（a）正逐渐走入大家的视野，其被认为是冠心病、心肌梗死、脑卒中、主动脉瓣狭窄等心脑血管疾病的重要独立危险因素。

Lp（a）是由肝脏合成的一类特殊脂蛋白，其结构与纤溶酶原相似，由LDL样颗粒与载脂蛋白（a）【Apo（a）】结合而成。其致病机制主要包括：

1、促进血栓形成：Apo（a）与纤溶酶原结构高度同源，可竞争性抑制纤溶酶原的激活，减少纤维蛋白溶解；

2、促炎与促斑块效应：Lp（a）易于进入血管壁，并经氧化修饰后触发炎症反应，损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化斑块的形成及血管壁重构。

临床意义——Lp（a）升高意味着什么？

厘清Lp（a）的致病机制后，其临床意义的探讨必然回归到一个核心命题：Lp（a）升高对特定人群究竟意味着什么？下面我们将从三个层面展开讨论：

与心血管疾病的关系

大量流行病学研究证实，Lp（a）水平升高是冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病及钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素。即使LDL-C已控制达标，升高的Lp（a）仍可持续驱动血管病变，是"残余心血管风险"的主要贡献者之一。

痛风与Lp（a）的独立性

一项早期发表在Ann Rheum Dis的研究发现，痛风患者的Lp（a）水平较健康对照升高，且这种升高与痛风患者的年龄、体重指数、饮酒量、血肌酐、空腹血糖或尿酸水平均无明显相关性。这意味着，Lp（a）的升高并非继发于痛风患者的代谢紊乱（如高尿酸血症或肾功能减退），而更可能是痛风本身伴随的一种独立代谢特征。也就是说，即便血尿酸控制良好，Lp（a）这一风险维度仍可能独立存在。

痛风患者的复合性血脂紊乱

除Lp（a）外，痛风患者还常合并心血管疾病风险较高，常伴有TG、LDL-C和ApoB水平升高，而HDL-C水平降低，这种复合的血脂紊乱共同导致了痛风患者动脉粥样硬化等心脑血管疾病风险的增加；而Lp（a）水平的升高，进一步导致这种风险升高。

综上所述，Lp（a）升高为痛风患者的心血管风险管理提出了严峻挑战——无论是普适性的动脉粥样硬化风险，还是痛风背景下独立叠加的脂源性威胁，抑或复合性血脂紊乱的多重叠加，均使这一人群处于高危境地。

然而，风险画像清晰之后，一个更为迫切的临床问题浮出水面：面对Lp（a）升高，我们究竟能做什么？

直面Lp（a）升高——从传统治疗"无力感"到"靶向可期"

临床上能够安全有效降低Lp（a）的药物较少。目前主要的降脂疗法，如他汀类、贝特类和胆固醇吸收抑制剂类药物（依折麦布），对Lp（a）水平几乎没有影响，其中他汀类药物甚至可能导致部分人群Lp（a）轻度升高。而烟酸或胆固醇酯转移蛋白抑制剂（托塞匹布、达塞匹布）等疗法虽然可降低Lp（a）水平并减少其他脂质相关的风险因素，但却未能明显减少心血管事件风险。

既往Lp（a）高水平患者的临床管理，主要侧重于严格管控其他并存的、可干预的心血管疾病危险因素，如戒烟、控制血压与体重、规律运动和坚持健康生活方式，这些措施虽不直接降低Lp（a），却对于整体降低心血管疾病风险同等重要。合并LDL-C升高者，则应重点将LDL-C降至达标，此举亦可降低心血管事件风险。

近年来，前蛋白转换酶枯草溶菌素9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9）抑制剂的出现，开启了降脂治疗的新纪元，其可显著降低血浆中胆固醇和Lp（a）水平并减少心血管事件风险。

PCSK9是一种主要表达于肝脏的丝氨酸蛋白酶。其抑制剂涵盖两大类别：一是PCSK9单克隆抗体（托莱西单抗、阿利西尤单抗、依洛尤单抗），二是小干扰RNA类药物（如英克司兰，等）。其中，PCSK9单抗因其具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，已成为近年来生物医药领域的研发热点。一项纳入27项随机临床试验的荟萃分析表明，PCSK9单克隆抗体可显著降低循环Lp（a）水平，且Lp（a）基线水平越高降幅越大，获益越多。目前关于PCSK9抑制剂降低Lp（a）的具体机制尚不完全清楚，推测可能通过抑制Lp（a）合成、促进清除等机制来实现。

临床实践中，本例患者在接受抗炎止痛、非布司他降尿酸，碳酸氢钠碱化尿液及阿托伐他汀调脂、托莱西单抗降脂，控制血糖、血压及保肾、营养神经、抗骨质疏松等综合治疗后，症状改善，一般情况良好，血糖、血压、尿酸监测基本达标，复查肾功、血脂异常较前改善，目前仍于我科门诊规律随诊中。

结语

Lp（a）水平升高是痛风患者常合并的脂代谢异常，二者虽相对独立，但均为心脑血管疾病的独立危险因素。对于痛风合并Lp（a）升高的个体，应积极调整生活方式，必要时使用药物进行干预，控制血尿酸达标，调脂等治疗，定期复查血尿酸、血脂水平，定期严格评估整体心脑血管疾病的风险，以提早制定干预方案，降低心脑血管疾病发生风险，改善预后。

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