Mol Cell | 小松雅明团队揭示去UFM1化促进ER-RQC终结并守护神经元蛋白稳态的新机制|cell|可逆性|复合体|核糖体|神经元|蛋白

蛋白质合成是细胞生命活动的基础，但这一过程并非总是顺利进行。尤其在内质网上，大量分泌蛋白和膜蛋白需要一边被核糖体翻译，一边进入内质网完成加工与折叠。一旦翻译发生停滞，异常新生肽链和停滞核糖体便可能破坏细胞蛋白质稳态。因此，细胞需要依靠内质网相关核糖体质量控制（ ER-associated ribosome quality control,ER-RQC）系统，及时识别并处理这些异常翻译事件。

UFM1系统是一类泛素样修饰系统，在 ER-RQC中发挥关键作用。既往研究表明，当内质网上的翻译发生停滞时， 60S核糖体蛋白RPL26会发生 UFM1化修饰； UFM1 E3 连接酶复合体 UFL1–UFBP1–CDK5RAP3不仅催化这一修饰，还能够识别 UFM1化的RPL26并稳定结合于 60S核糖体上，从而促进 60S核糖体从转位子上释放，并使 LTN1等质量控制因子能够接近异常新生肽链。然而，ER-RQC如何被终结，RPL26上的UFM1修饰如何被去除以及这一“脱UFM1化”过程具有怎样的生理意义長期以来并不清楚。

2026年7月9 日，顺天堂大学小松雅明教授、东京大学稻田利文教授、北海道大学野田展生教授等合作团队在Molecular Cell发表题为The UFSP2–ODR4 complex spatially confines and dynamically controls UFM1 deconjugation to safeguard neuronal proteostasis的研究论文。该研究揭示了ER-RQC中可逆性UFM1化修饰的分子机制和生理意义，发现脱UFM1化酶UFSP2通过与内质网膜蛋白ODR4形成复合体，空间性地限制并动态调控RPL26的脱UFM1化，从而促进ER-RQC终结并维持神经元蛋白质稳态。

研究团队首先基于 AlphaFold3 结构预测发现， UFSP2能够与 ODR4形成稳定复合体。进一步实验表明， ODR4可以将本身不含跨膜结构域的 UFSP2 锚定在内质网附近，使其能够高效接近并去除 RPL26上的UFM1修饰。当 UFSP2与ODR4的相互作用被破坏后，UFSP2的内质网定位和蛋白稳定性下降，细胞内 UFM1化RPL26 显著积累，并伴随 ER-RQC功能受损。

进一步研究发现， ODR4 还能够与 UFM1 E3 连接酶复合体中的 UFBP1 结合，从而将 UFL1–UFBP1–CDK5RAP3 这一 “写入/ 识别 ”复合体与UFSP2–ODR4 这一 “擦除”复合体连接起来，形成位于内质网膜上的大型功能复合体。换言之，在 ER-RQC 过程中， UFM1化并不是简单地为 RPL26添加一个静态分子标记，而是在内质网膜上通过 “写入— 识别 —擦除”的连续循环，动态调控 ER-RQC的启动、推进与终结

为了阐明脱 UFM1化在体内的生理意义，研究团队进一步构建了神经细胞特异性表达失活型 UFSP2的条件性敲入小鼠。结果显示，这些小鼠脑内出现 UFM1化RPL26 显著积累，并表现出神经细胞死亡、小头畸形以及围产期致死。值得注意的是，这些表型与 UFM1化功能缺陷小鼠中观察到的神经发育异常高度相似，提示对于神经系统发育而言， UFM1化与脱UFM1化同样不可或缺，二者必须保持动态平衡。

这一结论也在人类疾病相关分析中得到了进一步支持。研究团队在一名严重神经发育障碍患者中鉴定到 E2 酶 UFC1基因的复合杂合突变。机制分析显示，这些突变增强了 UFC1与E3复合体组分 UFL1之间的结合，并导致 RPL26的UFM1化水平异常升高。在患者来源iPSC 诱导分化形成的神经元中，即使 UFC1蛋白表达较低， UFM1化RPL26仍明显积累，提示 UFM1化过度增强同样会打破神经元蛋白质稳态。

综上所述，该研究揭示了脱UFM1化在ER-RQC终结和神经元蛋白质稳态维持中的关键作用，建立了一个由UFM1 E3连接酶复合体与UFSP2–ODR4脱UFM1化复合体共同构成的动态调控模型。该工作表明，神经系统并非只需要 “有”UFM1化，而是需要UFM1化在正确的时间和空间被写入、识别并去除。 UFM1化不足或过度 UFM1化均可能扰乱 RPL26修饰循环，并最终导致神经发育异常。该发现不仅拓展了人们对UFM1系统可逆性调控的理解，也为认识UFM1通路相关神经发育疾病提供了新的机制框架。

该论文的共同第一作者为 Gaoxin Mao和Sota Ito；Sunita Bijarnia-Mahay、Nobuo N. Noda、Toshifumi Inada和Masaaki Komatsu 为共同通讯作者。研究由顺天堂大学、东京大学、北海道大学、福岛医科大学、新潟大学以及印度 Sir Ganga Ram Hospital等多方合作完成。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00415-6

制版人：十一

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（*排名不分先后）