对于约20%–30%的精神分裂症患者而言，该疾病对≥2次剂量和疗程均达标的一线抗精神病药物治疗无效。这是难治性精神分裂症（TRS）的临床定义，与非TRS患者相比，TRS患者的生活质量显著降低，且社会经济成本显著更高2从而造成巨大的个人和社会负担。

自1988年以来，氯氮平在所有指南中均被推荐为TRS的金标准治疗方案。在荟萃分析中，氯氮平在总症状方面被发现优于第一代抗精神病药物9以及在总症状、阳性症状和阴性症状方面优于第一代和第二代抗精神病药物。然而，高达60%的氯氮平治疗患者未获得充分缓解，且临床上如何管理这些患者尚不明确。

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TRRIP工作组的共识建议

1. 全年龄建议

对于氯氮平难治性阳性、阴性或混合症状，将氯氮平水平提高至≥350 ng/ml（建议强度≥75%）

对于氯氮平难治性阳性、阴性或混合症状，应在氯氮平基础上联合CBT和心理社会干预。

对于所有联合或增效策略，氯氮平剂量应与氯氮平单药治疗期间保持一致。

不中断氯氮平治疗，且不切换至其他药物、神经刺激（包括但不限于电休克治疗）或补充治疗方案来应对氯氮平难治性阳性或阴性症状。

2. 氯氮平难治性阳性症状

将氯氮平与其他抗精神病药物联合使用，即氨磺必利或口服阿立哌唑

氯氮平联合电休克治疗

3. 氯氮平难治性阴性症状

联合抗抑郁药增强氯氮平疗效

4. 氯氮平难治性混合症状

将氯氮平与其他抗精神病药物（如口服阿立哌唑或氨磺必利）联合使用

使用电休克治疗（ECT）增强氯氮平疗效

5. 氯氮平难治性自杀意念症状

联合使用情绪稳定剂（如锂盐、拉莫三嗪）或抗抑郁药（如西酞普兰/艾司西酞普兰或氟西汀，除外氟伏沙明）或ECT治疗来增强氯氮平的疗效

6. 氯氮平难治性攻击行为

联合使用情绪稳定剂增强氯氮平的疗效，或将氯氮平与抗精神病药物联合使用