新方法发现三阴性乳腺癌81新基因|三阴性乳癌|乳腺癌|癌症|癌细胞|美国临床肿瘤学会

三阴性乳腺癌缺乏临床医生用于靶向治疗的三大受体，这使精准治疗选择非常有限。对于经过广泛研究的其他乳腺癌，5年生存率大约95%，大多数患者能够长期生存，是因为已经找到驱动癌症的基因，但是对于三阴性乳腺癌，癌症的驱动基因尚不明确，因此患者结局往往较差。三阴性乳腺癌对年轻女性的影响尤其显著，其特征之一为染色体重排，即细胞大段染色体缺失或重复，该现象被称为非整倍体，是多种侵袭性癌症的标志。虽然染色体紊乱对健康细胞具有毁灭性，但是能够极大促进癌细胞的生长，并加速其在体内的扩散。由于每个受影响的染色体区域都携带数百个基因，因此难以确定哪些基因对三阴性乳腺癌真正发挥关键作用，这阻碍了新疗法的研发。

2026年7月8日，全球自然科学三大旗舰期刊之首、英国《自然》正刊在线发表加拿大西奈山医院、多伦多大学、安大略癌症研究院、多伦多儿童医院、比利时鲁汶大学、佛拉蒙生物技术研究院、美国密歇根大学、旧金山加利福尼亚大学医学院、洛克菲勒大学、西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究院、赫罗纳生物医学研究院的研究报告，解开了染色体紊乱如何驱动癌症这一长期存在的谜团，并发现了81个与三阴性乳腺癌相关的新基因，为治疗开辟了新的途径。

为了绘制三阴性乳腺癌驱动基因的完整图谱，在多年前已将基因组编辑技术用于小鼠乳腺的基础上，研究者开发了新的基因编辑工具，能够在小鼠体内同时对数千个基因进行功能测试。虽然该工具功能强大，但是存在关键的局限性：只能沉默基因，无法激活基因。

为了克服该难题，进一步开发了基因敲除与激活关联分析，能够在小鼠体内同时沉默基因并激活其他基因，全面测试当染色体重排引起单个基因缺失或扩增时会发生什么。

研究者利用该工具对位于三阴性乳腺癌常见紊乱染色体的3750个基因进行筛查，发现81个此前未知的致癌基因。令人惊讶的是，其中90%的基因在细胞培养实验中完全未被检测到。之前未能发现这些致癌基因的原因在于一直使用体外细胞培养模型进行研究，现在可以在体内直接研究，从而观察到只有在真实的肿瘤微环境中才会出现的复杂生物学特征。

在该研究发现的众多致癌基因中，PLGRKT基因尤为突出，是特别有效的三阴性乳腺癌驱动基因，能够帮助癌细胞在氧气稀少的肿瘤深处生存，其机制是通过切换到另一种代谢途径获取能量。该适应能力可积极促进肿瘤生长，因此PLGRKT基因成为靶向治疗的理想候选基因。

该研究整合了计算分析、生物技术开发以及功能基因组学实验，并涵盖了多种小鼠和人类乳腺癌模型，这些技术的结合使我们能够发现许多此前未知的乳腺癌驱动基因，并开始思考如何以靶向方式治疗三阴性乳腺癌。

Nature. 2026 Jul 8. IF: 56.1

Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer.

Al-Zahrani KN, Langille ER, Nurtanto J, Obersterescu A, Teng K, Lowden C, Dessapt J, Chiu CH, Caldwell LV, Cook DP, Pérez-Castro MA, Berman JM, Tsai R, Bahcheli AT, Mbamalu G, Wu S, Narimatsu M, Lopes AG, Fotiadou I, Chan K, Zhang L, Bang KWA, Parsons MJ, Mourao L, Temel EI, McCulla L, Sravya P, Zhang L, Sajjakulnukit P, Lyssiotis CA, Borowsky AD, Scheele CLGJ, Wahl DR, Jackson HW, Stewart KS, Fuchs E, Egan SE, Pujana MA, Reimand J, Wrana JL, Schramek D.

Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada; University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; Ontario Institute for Cancer Research, Toronto, Ontario, Canada; The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada; KU Leuven, Leuven, Belgium; Centre for Cancer Biology, VIB, Leuven, Belgium; University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; UCSF School of Medicine, San Francisco, CA, USA; The Rockefeller University, New York, NY, USA; Catalan Institute of Oncology, Bellvitge Institute for Biomedical Research, L'Hospitalet del Llobregat, Barcelona, Spain; Girona Institute for Biomedical Research, Girona, Spain.

Chromosome instability is highly prevalent in cancer and drives large-scale chromosomal imbalances, known as aneuploidies. How aneuploidy contributes to tumorigenesis remains difficult to study due to the vast numbers of genes affected. Here we established a CRISPR knockout- and activation-linked assay (CRISPR-KOALA), enabling high-throughput bidirectional genetic screens in immunocompetent mouse models of cancer. We developed a compendium of the ten most frequent human chromosome-arm-level alterations in basal-like breast cancer (BLBC), a disease type that is driven by large copy-number alterations (CNAs). Using CRISPR-KOALA, we screened the mouse orthologues of 3,752 genes on these arms and identified 90 cancer driver genes, the function of the vast majority of which is unknown. These genes drive distinct signalling pathways including MAPK, HIPPO and WNT, reflecting the high degree of BLBC heterogeneity. Manipulating the identified cancer driver genes overcomes the need for CNAs in Trp53-mutant BLBC mouse models. Mechanistically, we identify that PLGRKT is a potent oncogene that lies on chromosome 9p and show that its tumour-promoting activity is associated with highly stress-resistant mitochondria and an increased ability to detoxify reactive oxygen species. Together, our findings reveal that arm-level CNAs can function to select specific driver genes to promote heterogeneous biological processes.

PMID: 42420452

DOI: 10.1038/s41586-026-10752-9