Cell Stem Cell | GATA6缺失——结直肠癌肝转移的“可塑性开关”|全国肿瘤|原发灶|可塑性|直肠癌|细胞|转移性

撰文|咸姐

作为结直肠癌（CRC）患者死亡的首要原因，肝转移的发生与进展深刻影响着患者的生存预后，然而，其背后的分子驱动机制长期悬而未决，成为制约靶向治疗发展的关键瓶颈。既往基于全外显子测序的基因组学比较研究，未能在原发灶与转移灶之间鉴定出重复性高的驱动基因突变，这暗示着肿瘤的转移潜能可能并非单纯由基因突变累积所致，而是更深层次地依赖于表观遗传重塑与转录程序的异常调整。近年来，单细胞测序揭示了CRC原发肿瘤与肝转移灶在基因表达谱上的显著差异，尤其是在谱系可塑性方面——癌细胞丧失分化的肠道上皮细胞特征，转而激活胚胎发育早期的胎儿样程序，甚至获得基底样/鳞状样转录状态。这种“去分化”或“转分化”赋予了癌细胞更强的适应能力、免疫逃逸能力和定植能力，是推动转移的关键细胞行为。然而，由于患者样本之间存在巨大的遗传背景异质性、肿瘤微环境差异以及治疗史干扰，从临床样本中直接提取共性的“驱动性”表观遗传改变极为困难【1,2】。因此，构建一个能够模拟转移演化过程、且遗传背景均一的实验体系，成为厘清因果关系、锁定核心调控因子的必经之路。

此前研究已初步揭示LGR5⁺干细胞样细胞在转移中的角色，而LGR5⁻亚群亦可展现显著的谱系可塑性，涉及YAP/TAZ、PROX1、SOX17及HNF4A等多条通路【3,4】，但始终缺乏一个能整合并统一解释这些多样性的上游调控节点。正是在此背景下，近日，来自美国康奈尔大学的Norihiro Goto团队在Cell Stem Cell上在线发表题为Lineage plasticity driven by GATA6 loss fuels colorectal cancer metastasis的文章，通过将肝转移灶来源的类器官进行连续原位移植，成功建立了一个促转移性CRC类器官文库，并揭示 GATA6 缺失是驱动转移性表观遗传重塑的核心因素。GATA6 缺失通过诱导多谱系可塑性（包括胎儿样逆转和基底样/鳞状样重编程）来促进肝转移。

本文研究人员首先以携带Apc、KrasG12D和P53突变的初始小鼠结肠癌类器官为起点，原位移植至免疫健全小鼠结肠。该模型肝转移发生率仅约30%，平均每只小鼠仅0.8个转移灶，严重限制了后续分析。为此，团队从肝转移灶中分离类器官，再次原位移植，同时设立原发灶来源类器官再移植作为对照，重复三个轮次，在每一轮中分别建立来自原发灶和肝转移灶的多株类器官系，最终构建了包含初始类器官、各轮次原发灶和肝转移灶来源类器官的完整促转移性类器官库。该库具有相同初始驱动突变、转移潜能逐轮增强、并同步捕获原发灶与转移灶时间演化动态的特点，其系统性分析使研究者得以揭示肿瘤进展至肝转移过程中的表观遗传改变，免受临床样本遗传异质性和微环境差异的干扰。

随后，通过转录组和染色质可及性分析，研究人员系统定义了促转移性类器官的核心分子特征——即“促转移特征”。该特征在转录层面体现为胎儿样肠道程序、再生细胞特征及基底样/鳞状样胰腺癌转录程序的协同激活，同时伴随LGR5+肠道干细胞标志基因的下调和结肠谱系身份维持因子Hnf4a的表达降低。在染色质层面，启动子区域的可及性变化与转录改变方向一致，且随传代轮次增加而逐步放大，表明这些变化是随转移潜能增强而渐进性获得的。整合分析所定义的促转移特征在热图聚类中能清晰区分初始类器官与各轮次肝转移灶来源类器官，其富集程度与移植轮次呈正相关，且在排除移植操作本身影响后依然显著。重要的是，该特征在人类CRC肝转移单细胞测序数据中得到了验证，其在转移灶及再生细胞群中的富集程度均高于原发灶及其他细胞群体。这些发现表明，在类器官模型中定义的促转移特征代表了潜在表观遗传和转录状态的一个关键标志，它捕捉了谱系可塑性程序的时间演进过程，包括胎儿样逆转、肠道干细胞身份的丢失以及基底样/鳞状样癌特征的获得。

进一步地，通过整合RNA-seq差异表达基因、ATAC-seq启动子区域可及性变化以及基序富集分析结果，研究人员发现GATA6是唯一在三个层面同时被鉴定到的转录因子。GATA6在促转移性类器官中的表达和染色质可及性均降低，并随移植轮次的增加逐步递减，且在人类CRC肝转移中蛋白表达显著低于原发灶，其低表达与患者不良预后相关。由此表明，GATA6的缺失是促转移性表观遗传改变所汇聚的核心节点，而非其他GATA家族成员或转录因子，且是小鼠和人CRC肝转移的保守特征。功能实验结果显示，尽管GATA6敲除类器官体外增殖能力下降，但原位移植至免疫健全小鼠结肠后，敲除组与原发肿瘤生长相关的生存期无显著差异，而肝转移发生率、转移灶数量及面积均显著高于对照组。相反，在促转移性类器官中过表达GATA6则显著抑制肝转移能力，表明GATA6缺失是驱动肝转移而非原发肿瘤生长的关键因素。机制实验结果证实，GATA6缺失可诱导以谱系可塑性为特征的促转移性转录重编程，包括激活胎儿样程序和基底样/鳞状样程序，同时GATA6调控着LGR5阴性状态与LGR5阳性状态之间的双向转变，其缺失抑制了Lgr5的表达，并促进了向LGR5阴性肿瘤细胞状态的转变。

深入实验证实，GATA6可直接调控HNF4A（其失活已被证明可驱动转移性CRC的基底样/鳞状状态），其缺失至少部分通过下调HNF4A来驱动基底样/鳞状重编程；同时，GATA6与SOX17（已知的胎儿样程序驱动因子）虽在转录调控和染色质结合上高度重叠，甚至存在于同一蛋白复合物中，但GATA6缺失已足以驱动胎儿样程序，额外过表达SOX17无进一步增强效应，表明两者无协同作用。SOX17在转移进程中表达逐步下降，而GATA6缺失后SOX17活性变得冗余，提示GATA6缺失通过不依赖SOX17的机制驱动胎儿样谱系重编程。事实上，研究证实，GATA6缺失通过重塑H3K27ac标记的调控元件，协调激活胎儿样与基底样/鳞状样两种转录程序，从而在表观遗传层面驱动了多谱系可塑性。

综上所述，本研究通过建立促转移性结直肠癌类器官库，结合多组学分析，揭示了GATA6缺失作为驱动肝转移的核心表观遗传开关。GATA6缺失通过重塑H3K27ac标记的增强子网络，协同激活不依赖SOX17的胎儿样程序及经由HNF4A下调介导的基底样/鳞状样程序，驱动多谱系可塑性，从而特异性增强肝转移能力而对原发肿瘤生长影响有限。这一发现不仅阐明了CRC肝转移的关键分子机制，也为靶向GATA6缺陷型高转移性癌细胞提供了潜在的治疗策略方向。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.05.013

制版人：十一

参考文献

1. Cancer Genome Atlas, N (2012). Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer.Nature487, 330–337.

2. Heiser, C.N., Simmons, A.J., Revetta, F., et al. (2023). Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors.Cell186, 5620–5637.e16.

3. de Sousa e Melo, F., Kurtova, A.V., Harnoss, J.M., et al. (2017). A distinct role for Lgr5+ stem cells in primary and metastatic colon cancer.Nature543, 676–680.

4. Fumagalli, A., Oost, K.C., Kester, L., et al. (2020). Plasticity of Lgr5-Negative Cancer Cells Drives Metastasis in Colorectal Cancer.Cell Stem Cell26, 569–578.e7.

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