在有机合成领域，酰胺键的构建是连接羧酸与胺类化合物的核心反应，其重要性不仅体现在天然产物、药物分子（如多肽、抗生素）的合成中，更延伸至材料科学和生物化学的广阔应用场景。而实现这一关键步骤的核心，便是种类繁多的缩合剂。
酰胺键构建本质是羧酸与胺的亲核酰基取代，天然反应活化能极高（羧酸负离子参与的共轭对羰基钝化，胺进攻阻力大）。故而所有缩合剂的核心目标只有一件：把低活性羧酸原位转化为高活性酰基等价中间体（如酰氯、混合酸酐、活性酯、O - 酰基异脲、酰基磷鎓等），同时抑制副反应。在
另一方面上，二氯甲烷作为一种常见的反应溶剂在有机实验室被广泛使用，但是我们对其的认识上大多停留在溶解性好，沾到皮肤上货拉拉痛，毒性高上，对其作为卤代烃的性质知之甚少，更谈不上怎么利用：
有意思的是，近期大名鼎鼎的JACS上线了一篇文章，来自韩国的研究团队发现二氯甲烷在碱性条件下可通过SN2与羧酸根反应生成活化酯中间体，为酸胺缩合带来了新的篇章（DOI：10.1021/jacs.6c05971）。
以苯甲酸和苄胺为模型底物，研究人员通过筛选二氯甲烷用量，反应溶剂体系，反应用碱，胺当量，反应温度，反应时间，发现最优的反应体系为：酸 1 eq、胺 2 eq、二氯甲烷 3 eq、碳酸钠 1.5 eq，DMSO做溶剂，80 ℃反应12 h。自由捕获实验证实反应不通过自由基机理。
在底物扩展上，以羧酸为筛选模板，该方法兼容芳基羧酸、杂环羧酸、烯基炔基不饱和羧酸、烷基羧酸、手型氨基酸等，并可作为丙磺舒、贝沙罗汀、阿塔鲁伦、阿达帕林等复杂药分子的后期酰胺化修饰，仅大位阻邻位取代芳酸、α-酸性强的苯基甘氨酸（手性保持不好，会消旋）、吲哚-3-羧酸转化效果较差。。
以胺为筛选模板，该方法兼容各类伯烷基/苄基/杂环伯胺、活性中等的环状仲胺，能制备药物酰胺与手性酰胺（手性胺偶联多数保持构型，仅α-苯基甘氨酸体系严重消旋），但大位阻叔烷基胺、炔丙胺反应效率显著偏低。
同时，该种缩合方法以碳酸氢铵为胺源时，各类芳香、杂环、脂肪羧酸均可一步转化为伯酰胺，收率集中在 53%–75%，操作简便无需传统活化试剂。
该方法经过放大验证，并在100 mmol级别合成了Moclobemide：产物纯度＞99%，无需柱层析，结晶分离，仅水洗除副产物，工业化友好。
另外作者拓展了磺酰胺的合成，但该方法收率偏低：
可能得反应机制如下：
公众号观点：后处理简单，实验室规模可以积极尝试。工业化存在较大短板，二氯甲烷使用受限，需要加热，大位阻底物收率不行，溶剂回收成本贵，杂质不好控。
热门跟贴