Transl Psychiatry | 压力转抑郁潜在分子标志物！彭代辉/袁逖飞/李媛揭示外侧隔核 MANF 调控内质网稳态|内质|压力(医学)|彭代辉|李媛|神经元|细胞|脑区|袁逖飞

抑郁症作为全球疾病负担最重的精神疾病之一，长期存在发病隐匿、早期识别困难、客观诊断标志物匮乏、干预手段有限等临床痛点，多数患者出现明显情绪崩溃、社交退缩等典型症状时，大脑已发生不可逆的神经结构损伤，错失最佳干预窗口期。

能否找到区分应激适应与病理性抑郁的关键分子，提前阻断压力带来的大脑损伤？

2026年7月9日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心彭代辉、袁逖飞与李媛研究员团队在《Translational Psychiatry》上发表研究“MANF in the lateral septum dynamically regulates endoplasmic reticulum function in chronic stress response”。

该研究以小鼠慢性社会挫败应激模型为基础，系统追踪了外侧隔核从急性到慢性应激过程中的时序转录组变化，发现内质网应激通路呈现“急性代偿性上调、慢性耗竭性下调”的双相特征，明确了中脑星形胶质细胞源性神经营养因子MANF是调控这一过程的核心分子，并通过功能验证证实其双向调控抑郁样行为，为抑郁的早期干预提供了新靶点。

外侧隔核是急慢性应激响应与抑郁调控的核心脑区

外侧隔核：属于大脑边缘系统，是整合外界压力信号与内在状态、调控情绪的关键枢纽。

研究首先通过c-Fos 脑区映射筛选 17 个脑区，发现慢性社会挫败应激后，外侧隔核（LS）是激活程度最高的脑区之一。

随后通过光纤钙信号记录观察到，悬尾、强迫游泳、社会挫败三种急性应激均能快速诱发外侧隔核神经元钙活动升高，其中社会威胁的激活效应最强。激活外侧隔核神经元可直接诱发小鼠抑郁样行为，抑制其活性则能逆转慢性应激导致的抑郁表型。

因此，LS是应激响应的核心脑区，其神经元活性直接决定抑郁样行为的发生与逆转。

慢性应激下外侧隔核转录组呈双相动态，内质网应激通路持续异常

内质网（ER）：细胞内负责蛋白质折叠、加工和质量控制的细胞器。未折叠蛋白反应（UPR）是它应对应激的自我保护机制。短期压力下，细胞启动UPR维持蛋白稳态；长期压力下，这套机制逐渐耗竭失效。

研究在应激第 1、4、7、10 天四个时间点开展批量转录组测序，结合行为学检测发现，社交回避在应激第 4 天就已出现并持续加重，而绝望样行为到第 10 天才显著，提示社交回避是抑郁发生的早期敏感指标。

转录组分析显示，外侧隔核基因表达呈现清晰的双相模式：急性应激期（第 1 天）基因普遍上调，进入慢性阶段后逐渐转为下调。其中内质网应激通路是唯一全程持续异常的通路。

因此，LS转录组呈“急性上调→慢性下调”双相模式，内质网应激通路全程异常。

MANF 是内质网应激双相调控的核心分子，伴随突触结构损伤

MANF：中脑星形胶质细胞源性神经营养因子，是内质网应激相关蛋白，参与蛋白质折叠和细胞保护。

通过整合四个时间点的差异基因，研究筛选出 8 个全程持续差异表达的基因，其中内质网应激相关的 Manf 与 Hspa5 完全契合 “先升后降” 的双相表达模式。时序表达模式分析与蛋白互作网络分析显示，MANF 在各阶段均处于调控网络的核心位置，与 HSPA5 协同调控内质网应激相关基因。

随着应激持续，MANF 与 HSPA5 蛋白水平逐步下降，伴随内质网管腔肿胀、结构碎片化；同时突触数量减少、突触后致密层变薄，突触标记蛋白 PSD95 表达下降，提示突触可塑性受损。

因此，MANF是内质网应激双相调控的核心分子，其下降伴随内质网结构损伤和突触可塑性受损。

外侧隔核 MANF 双向调控内质网功能与抑郁样行为

最后，团队通过立体定位病毒注射分别实现外侧隔核 MANF 的敲低与过表达。

结果显示，正常小鼠敲低 MANF 后，会出现内质网结构异常、未折叠蛋白反应通路基因下调、突触可塑性损伤，并自发产生抑郁样行为；而在慢性应激前过表达 MANF，则能有效逆转内质网功能紊乱、突触损伤，同时改善社交回避与绝望样行。单独敲低 HSPA5 无法复制 MANF 敲低的行为效应，说明 MANF 的调控作用不局限于 HSPA5 互作，还存在更广泛的功能通路。

因此，敲低LS-MANF诱发抑郁，过表达MANF逆转抑郁，证实MANF是关键调控分子。