【JACS】上海交通大学樊洲龙团队: 配体促进镍催化天然糖C1位芳基化新策略|基化|底物|樊洲龙|活性|糖苷

导语

近日，上海交通大学樊洲龙课题组、张翱课题组以及华东师范大学陈示洁课题组合作，建立了一种配体促进的镍催化天然糖C1位立体选择性芳基化策略。研究以天然未保护糖一步制备得到的糖基磺酰肼为糖基前体，通过自主设计的新型N,N’-二磺酰基吡啶二甲脒三齿配体，实现了未保护糖与芳基溴化物的高效偶联，可直接构建具有优异异头选择性的芳基C-糖苷，为天然糖资源的高值利用提供了新的合成平台。相关成果发表于Journal of the American Chemical Society（DOI：10.1021/jacs.6c06488）。

芳基C-糖苷因兼具优异的化学稳定性和良好的药代动力学特性，在抗糖尿病、抗病毒及抗肿瘤药物研发中发挥着重要作用。与传统O-糖苷和N-糖苷相比，C−C糖苷键不易发生水解，能够显著提高分子在体内的稳定性；同时，糖基的引入有助于改善药物水溶性和细胞摄取能力，因此成为药物分子优化的重要策略。目前，包括恩格列净、达格列净等多种临床药物均属于C-糖苷类化合物。然而，现有合成方法普遍依赖糖分子的保护/脱保护操作及预先官能团化的糖基供体，不仅步骤繁琐，而且在异头立体选择性控制和底物适用范围方面仍存在不足。因此，发展能够直接利用天然糖构建C-糖苷的新方法一直是糖化学领域的重要研究方向。

图1. 芳基C-糖苷合成的策略（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

前沿科研成果

研究团队首先对催化体系进行了系统优化。结果发现，传统配体难以兼顾反应效率和立体控制，而新设计的三齿配体能够显著提升两者。其中，配体L21可使模型反应获得91%的分离收率，并实现15:1的β/α选择性。进一步结合动力学分析、自由基捕获实验及镍配合物结构表征，作者提出了相应的催化机理：糖基自由基是关键反应中间体，而配体通过调控镍中心的配位环境，有效提高了催化活性并实现了异头选择性的精准控制。此外，该体系既适用于热催化条件，也能够在光/镍双催化体系下顺利进行，其中光催化条件具有更快的反应速率，为不同类型底物提供了更多选择。

图2. 反应条件优化和机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优条件下，作者进一步考察了底物适用范围。研究表明，多种带有不同电子性质取代基的芳基溴化物以及吡啶、喹啉、咔唑、苯并噻唑等杂环底物均能够顺利参与偶联，以良好的收率获得对应芳基C-糖苷，并普遍表现出优异的β-选择性。与此同时，该方法还成功应用于复杂分子的后期修饰，包括非诺贝特、塞来昔布、吲哚美辛、生物素、喜树碱等药物和天然产物衍生物，体现了良好的官能团兼容性及复杂分子修饰能力。为了验证方法的实用价值，研究团队进一步将其应用于临床SGLT2抑制剂的合成，实现了达格列净和卡格列净的一步构建，并完成了恩格列净的克级规模制备，证明该方法不仅具有较高的反应效率，而且具备放大制备潜力，为C-糖苷药物的绿色合成提供了新的技术方案。

图3. 底物范围和抗糖尿病药物恩格列净的克级合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者利用该平台快速构建了一系列紫杉醇糖缀合物。多种单糖和寡糖均可顺利与紫杉醇偶联，形成结构丰富的糖缀合物分子库。体外抗肿瘤活性评价结果显示，大多数化合物在保持较强抗肿瘤活性的同时，对正常细胞毒性有所降低。其中，化合物6n表现尤为突出，不仅对葡萄糖依赖型肿瘤细胞具有更高的抑制活性，而且水溶性相比紫杉醇提高了四个数量级以上，显示出作为葡萄糖转运体靶向抗肿瘤药物先导化合物的开发潜力。

图4. 紫杉醇糖缀合物库的合成和活性评价（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上所示，该研究发展了一种基于新型三齿配体促进的镍催化天然糖C1位立体选择性芳基化方法，实现了未保护糖与芳基溴化物的直接偶联，为芳基C-糖苷的高效合成提供了新的解决方案。该策略不仅突破了传统糖基化对保护基操作的依赖，同时兼具优异的底物普适性和异头立体选择性，并成功应用于格列净类药物制备、复杂分子后期修饰以及紫杉醇糖缀合物构建。研究成果为C-糖苷药物的快速合成、糖药物发现以及糖化学生物学研究提供了新的方法学基础，也为镍催化自由基交叉偶联反应中的配体设计提供了新的思路。