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生酮饮食作为一种低碳水、高脂肪的饮食模式，被认为具有帮助减重和控制血糖的作用。这种饮食通过大幅限制碳水化合物摄入，迫使身体转而分解脂肪、产生酮体作为替代能源，从而模拟一种“饥饿”状态下的代谢模式。
在普通人群中，生酮饮食被用于糖尿病管理和体重控制。而在癌症领域，也有研究认为它是一种潜在的辅助治疗手段，部分研究甚至提示酮体可能抑制某些肿瘤生长。
然而，生酮饮食中的高脂条件并非对所有癌症类型都起到抑制作用，肠癌就是一个特例。有研究发现，高脂的“西式饮食”能够增强肠道干细胞的功能，同时提高它们癌变的风险。因此，理解生酮饮食对肠道肿瘤的影响具有极为重要的临床意义。
近日，《自然》杂志发表的一项研究发现，高脂的生酮饮食显著增加了结直肠癌小鼠的小肠腺瘤数量和肿瘤负荷，并缩短了小鼠的生存期。饮食中高水平的脂肪能够激活脂肪酸氧化过程，以此促进细胞的异常增殖。
实验中，作者构建了一批遗传缺陷小鼠，它们极易在小肠中生成肿瘤。随后，他们分别为小鼠提供了3种不同的饮食条件，包括对照饮食（10%脂肪）、高脂饮食（60%脂肪）和生酮饮食（80%脂肪）。结果显示，生酮饮食组小鼠的肿瘤数量是对照组的数倍，肿瘤负荷显著增加，生存期也明显缩短。生酮饮食在小肠中不仅没有发挥“抗癌”作用，反而加速了肿瘤发生。
研究人员首先考虑到，由于生酮饮食促进了酮体产生，因此可能是酮体导致了癌症进展。为此，他们尝试在小鼠肠道中阻断了酮体生成所需的关键酶，或者反过来进一步提升酮体的水平。然而，小鼠并没有表现出预期的结果，肿瘤生长的速度并不会因为酮体的减少或增加而改变。
这表明，酮体既不促进也不抑制小肠肿瘤的发生，生酮饮食的促癌效应并非通过酮体信号通路介导。那么，真正的“元凶”是什么？
后续的分析结果指向了脂肪酸氧化（FAO）这一代谢通路。研究人员发现，生酮饮食显著激活了小肠干细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路和下游的脂肪酸氧化相关基因。
当研究者构建了肠道特异性敲除PPAR的小鼠后，生酮饮食诱导的干细胞扩增和增殖就被完全阻止了。更为关键的是，破坏脂肪酸氧化的限速酶CPT1A，能够在不影响酮体水平的前提下，几乎消除生酮饮食对肿瘤发生的促进作用。即使在生酮饮食条件下，CPT1A敲除小鼠的肿瘤数量和体积均大幅下降。这意味着，驱动肿瘤发生的关键是脂肪酸氧化，而非生酮作用产生的酮体。
值得一提的是，这一规律还呈现出明显的组织特异性。尽管生酮饮食对小肠具有促癌作用，但在结肠中，生酮饮食和高脂饮食反而减少了肿瘤负荷。研究人员认为，小肠和结肠对膳食脂肪的代谢响应不同，可能造成了这一结果差异，但具体机制还需进一步挖掘。
这项研究表明在小肠肿瘤中，真正起负面作用的并非酮体，而是脂肪所驱动的脂肪酸氧化过程。其次，它也提醒我们，生酮饮食虽然在某些代谢疾病中可能有获益，但在遗传性肠癌易感人群中需极为谨慎，高脂饮食可能通过增强干细胞的“干性”和克隆形成能力，反而为肿瘤的发生播下种子。
参考资料：
[1] Shay, J.E.S., Chi, F., Tzouanas, C.N. et al. Ketogenic diet mediates intestinal tumorigenesis through lipids not ketones. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10779-y
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