编者按：肝脏疾病已成为全球重大公共卫生挑战之一，从代谢功能障碍相关脂肪性肝病/肝炎（MASLD/MASH）到病毒性肝炎，全球有超过17亿人受到各类慢性肝病困扰，且这一数字仍在持续增长。药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖多类型肝脏疾病的一体化体内药理学研究体系，可为合作伙伴提供从机制研究、候选分子筛选与优化到临床前评价的全流程支持。从解析MASH致病通路，到阻止肝纤维化进展，再到破解乙肝病毒（HBV）的感染机制，2026年上半年，科学界又迎来了肝脏疾病领域的多项重要研究进展。本文将盘点这些具有转化潜力的前沿发现。
多项新进展有望阻断MASH进展
今年5月，世界卫生组织正式将脂肪变性肝病（SLD）列为全球非传染性疾病负担中一个日益增长的疾病因素。SLD涵盖MASLD/MASH、代谢及酒精相关性肝病等多种类型，已成为全球公共卫生不可忽视的一环。世界卫生组织指出，全球SLD患者已达到约17亿。
当下，MASLD/MASH是全球最常见的慢性肝病，患病人数随肥胖和代谢综合征的流行而持续上升。近期，多项研究筛选出了针对MASLD/MASH的潜力靶点，并提出了诊断与治疗的潜在策略。
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今年2月，发表于Nature杂志的研究鉴定出一个驱动MASH的关键因子——分泌型GPNMB胞外结构域（G-ECD），以及其功能性受体RYK蛋白。G-ECD与RYK结合，会促进脂肪酸摄取和脂肪从头合成，驱动肝脏脂肪堆积与炎症纤维化。
G-ECD不仅有望成为一种新型MASH诊断生物标志物，还带来了多个潜在的转化应用方向。基于此，研究团队开发了靶向G-ECD的多肽疫苗、G-ECD中和抗体，以及肝脏靶向的GalNAc-siRNA这三种干预策略。在临床前模型中，这些疗法均能显著改善肝脏病理特征。其中，GalNAc-siRNA仅需每月一次给药，即显著改善肝脂肪变、炎症和纤维化。这一发现为MASH的诊疗开辟了多条极具前景的转化路径。
G-ECD的发现揭示了MASH在肝脏内部的驱动因素，而发表于Cell Metabolism的另一项研究，则追溯到了为其持续输送能量的外部源头。研究发现，高糖饮食通过肠道菌群代谢重编程，在MASH患者中激活丙酮酸-乙醛通路。产生的乙醛通过肠-肝轴直达肝脏，驱动胶原沉积与纤维化进展。研究团队从长期饮酒却无显著肝纤维化的“酒精耐受”人群中筛选出了有效清除乙醛的细菌L. salivarius。经过工程化改造，其乙醛清除能力提升了20倍以上。在MASH模型中，这种工程菌成功降低了肝脏乙醛蓄积并逆转了纤维化。这项研究从“肠-肝对话”的角度，为MASH提供了全新的干预思路。
此外，Cell Reports的一项研究找到了MASH的炎症启动开关PLAGL2蛋白。这种蛋白会在MASH模型的肝细胞中显著上调，并使肝细胞对焦亡信号高度敏感。而通过特异性干预PLAGL2的表达，肝细胞的焦亡现象减少，MASH进展显著延缓。这也为开发靶向PLAGL2的抑制剂提供了理论基础。
而针对特异性靶向致病基因，Journal of the American Chemical Society的一项研究开发了精准递送siRNA的纳米系统TRIO。该系统能够在肝脏炎症微环境中发挥作用，实现肝细胞的特异性摄取以及siRNA胞内递送。在初步测试中，TRIO与GalNAc偶联，靶向了脂代谢靶点和纤维化靶点。在MASH小鼠模型中，TRIO显著改善了小鼠脂肪变性、炎症与纤维化，为偶联药物研发提供了新方式。
逆转肝纤维化的新视角
MASH若持续进展，可能进一步发展为肝纤维化，甚至进展至肝硬化和肝细胞癌，显著增加治疗难度和疾病负担。在这一恶性进程中，肝纤维化作为通往晚期肝病的“十字路口”，其核心在于肝星状细胞异常活化导致细胞外基质过度沉积。因此，逆转纤维化一直是肝病研究领域的一大重要目标。
今年3月，Cell的一项研究为治疗肝纤维化带来了重要进展。研究通过对人类纤维化肝脏样本进行全面分析后，挖掘到了一个逆转纤维化的突破口ROCK2。ROCK2在纤维化样本的多个细胞类型中上调，且与纤维化程度高度同步。
基于此发现，研究开发出特异性靶向ROCK2的高选择性抑制剂TDI01。在MASH猪模型中，新型抑制剂不仅恢复肝窦内皮细胞功能，更逆转了已形成的肝纤维化进展。同时，有6例F2~F4期肝纤维化患者接受了24周低剂量治疗，其中5例患者的肝脏硬度在治疗期间持续下降，肝脏胶原沉积显著减少。F3期患者逆转至F1/F0期，F4期（肝硬化）患者改善至F3期，且未发生严重不良事件。这为抗肝纤维化提供了极具潜力的靶向疗法方向。
另一项发表于Cell Metabolism的研究则发现，在肝纤维化进程中，肝星状细胞会产生明显的代谢重编程。随着纤维化加重，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）的活性也会逐渐丧失。随着PCK1的丢失，肝星状细胞的糖酵解水平异常升高，活性氧以及三羧酸循环中的中间产物不断累积，导致细胞走向了促纤维化状态。而靶向PCK1的策略有望助力纠正肝星状细胞的代谢失衡，为抗纤维化治疗提供了代谢干预的新角度。
此外，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送治疗性的mRNA，是改善肝纤维化的应用方向之一。Journal of the American Chemical Society的一项研究开发了一种名为FOCUS LNP的系统，能够实现成纤维细胞靶向递送。搭载Pentraxin-2 mRNA（mPTX-2）的FOCUS LNP能在肝纤维化小鼠模型中驱动局部PTX-2蛋白表达，使胶原沉积减少60%~80%，同时避免了全身给药带来的伤口愈合受损等副作用。
HBV的新认知与新靶点
病毒性肝炎是肝脏健康的另一重大威胁。目前，HBV慢性感染仍是肝纤维化与肝癌最重要的感染性病因之一。在代谢与感染双重疾病负担下探索新型防治策略，已成为迫切需求。
HBV感染肝细胞时，病毒大包膜蛋白会与特定的细胞表面受体结合，启动内吞过程。然而，病毒内吞后穿越细胞质，并将遗传物质送入细胞核的具体路径仍是未解之谜。揭开这一关键步骤不仅能更好地理解HBV感染机制，也可以为HBV治疗提供新的干预方向。
今年5月，Cell的一项研究破解了HBV进入肝细胞核的关键过程。研究通过系统的功能筛选，发现名为SCARF2的单跨膜蛋白在HBV感染中发挥着关键作用。HBV进入细胞后，会被包裹在含有SCARF2的内体囊泡中，并运输到细胞核门口。SCARF2不仅负责运输，还能帮助HBV的遗传物质进入细胞核。当SCARF2在肝细胞中过表达时，HBV的感染效率显著提高；相反，当SCARF2被破坏时，HBV感染受到明显抑制。这些发现表明，SCARF2作为HBV入侵的帮手，有望成为新的药物靶点，为乙肝治疗提供了全新思路。
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除了入侵过程，另一项研究还揭示了病毒如何在细胞内“站稳脚跟”。肝细胞内的蛋白复合物Smc5/6能在感染早期抑制HBV的复制。而HBV表达的HBx蛋白能够通过结合另一种蛋白DDB1，诱导Smc5/6的泛素化降解。基于这一机制，研究者筛选出小分子化合物tranilast。该化合物可竞争性结合至HBx的关键口袋，有效阻断HBx与Smc6的相互作用。这样一来，Smc5/6得以保留并继续抑制HBV的转录与复制。这一发现也有望为乙肝治疗提供新方向。
以上研究折射出科学界致力攻克肝脏疾病的坚定步伐，也为新疗法的诞生积蓄更多力量。它们从不同维度拓展着我们对各类肝脏疾病的认知边界，共同推动着这一领域的持续前行。
一体化平台助力肝病研究
在肝脏疾病药物研发领域，疾病机制复杂、代谢特征多样以及临床转化难度高，对临床前模型的相关性与系统性评估能力提出了更高要求。WuXi Biology构建了覆盖多类型肝脏疾病的一体化体内药理学研究体系，可为合作伙伴提供从机制研究、候选分子筛选与优化到临床前评价的全流程支持。
平台已建立了多种肝脏疾病动物模型体系，涵盖急性肝损伤、肥胖相关性肝损伤、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（包括代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）、酒精相关性脂肪性肝炎（ASH）、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC），能够模拟人类肝病的关键病理特征与发病机制，用于系统评估候选药物疗效与作用机制。
此外，结合无创超声/体脂检测、组织病理学分析、生物标志物检测、PK/PD研究及多维终点评估，WuXi Biology可从分子、组织到整体水平解析药物对肝脏疾病进程的影响，支持靶点验证、机制确认与剂量策略优化。同时，平台依托标准化体内研究体系与跨学科整合能力，将药效数据与转化科学紧密衔接，提高临床预测性并降低早期研发风险，助力创新肝病疗法更加高效地推进。目前，团队已成功为全球合作伙伴开展了涵盖不同分子类型和治疗靶点的药物测试，其中部分项目已进入临床阶段或获得FDA批准。
未来，药明康德将继续依托一体化、端到端CRDMO平台，助力全球合作伙伴为肝病患者带来新的治疗希望。
参考资料：
[1] Xi, Y., Zeng, W., Luo, J. et al. RYK is a GPNMB receptor that drives MASH. Nature 652, 703–711 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10160-z
[2] Targeting microbiota-generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cmet.2026.01.021
[3] Targeting microbiota-generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Cell Metabolism (2026). DOI: 10.1016/j.cmet.2026.01.021
[4] Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.001
[5] Scavenger receptor class F member 2 is an intracellular receptor for hepatitis B virus. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.045
[6] Hepatocyte PLAGL2 deficiency alleviates MASH through MYD88-licensed inactivation of inflammasome. Cell Rep. 2026 Feb 24;45(2):116942. doi: 10.1016/j.celrep.2026.116942
[7] A ROS-Responsive DNA Nanodevice for Targeted Cytosolic siRNA Delivery in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. J Am Chem Soc. 2026 Jul 1;148(25):26923-26937. doi: 10.1021/jacs.6c09111.
[8] FAP-Synergistic Organ-Targeted mRNA-LNP for Overcoming Delivery Barriers in Hepatic and Pulmonary Fibrosis. J Am Chem Soc . 2026 Mar 11;148(9):9309-9327. doi: 10.1021/jacs.5c16886.
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