焦虑障碍全球发病率持续走高，给公共卫生带来严峻挑战。体育锻炼是安全可靠的非药物干预手段，可显著改善焦虑相关症状，然而运动调节情绪、抵御应激的分子机制仍未阐明。传统观点多将骨骼肌归为结构与代谢器官，大量研究现已证实骨骼肌兼具内分泌属性，运动时可释放 肌 因子 介 导全身远端信号交流，这类分子也是运动产生多重健康益处的关键介质。但骨骼肌如何借助运动信号作用于大脑、实现抗焦虑与提升应激耐受目前仍尚不清楚。
近日，西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心李燕、马现仓、王崴团队于Advanced Science在线发表题为RPLP2 mediates the beneficial effects of exercise on stress resistance through muscle–brain communication的研究论文。该研究证实酸性核糖体蛋白P2（RPLP2）介导一条关键的肌-脑信号轴，骨骼肌分泌的RPLP2能够打通外周与中枢的信号通讯，进而发挥抗焦虑功效，揭示了运动提升机体应激耐受能力的全新分子机制。
1. 人群随机对照试验挖掘血清蛋白，锁定抗焦虑核心分子 RPLP2
研究团队首先开展为期 8 周的人群随机对照试验，结果显示，规律有氧运动可有效缓解受试者的焦虑症状。为探明 介导该 效应的关键分子，团队采集两组受试者血清进行全蛋白组检测，共筛选得到 67 个差异表达蛋白。结合蛋白 - 焦虑评分关联分析与机器学习模型逐层筛选，最终锁定 RPLP2 为核心候选分子。
2. 运动依靠 RPLP2 逆转应激造成的焦虑表现与海马神经损伤
随后团队通过小鼠运动应激模型开展动物验证。采用 自主跑轮搭配 慢性束缚应激（ CIS ）造模，借助高架十字迷宫、明暗 箱两项经典行为学实验证实，运动可明显缓解应激诱发的焦虑样行为。检测外周蛋白后发现，长期束缚压力会下调小鼠循环 RPLP2 ，而持续运动能够有效逆转这一变化。
研究人员进一步将视线聚焦调控情绪的核心脑区海马，解析神经层面内在变化。海马新生神经元的增殖、分化是维持情绪稳定、抵御压力的核心生理基础，而慢性应激会严重破坏这一过程：抑制海马神经元增殖分化，直接造成海马神经发生受损。与之相对，运动干预能够显著提升海马组织内RPLP2的表达量，有效修复应激造成的神经发育损伤，恢复新生神经元正常增殖与分化。这提示RPLP2可能是 介导运动 促进海马神经发生、提升机体抗焦虑能力的关 键分子。
3. 肌肉来源 RPLP2 介导运动 对海马的保护作用
为追踪海马内发挥保护作用的RPLP2源头，研究设计多组靶向敲除实验层层溯源：特异性沉默小鼠海马齿状回RPLP2后，新生神经元生成受阻、小鼠出现明显焦虑；有趣的是运动无法逆转海马RPLP2的基因下调，却能补足脑内蛋白水平实现修复。多组织检测显示骨骼肌RPLP2本底表达最高，且在运动诱导下蛋白表达显著升高。后续海马+ 肌肉双 位点敲除与蛋白示踪实验证实：骨骼肌分泌的RPLP2可进入循环抵达海马，是运动发挥神经保护、抵抗焦虑不可或缺 的肌脑信号分子 。
4. RPLP2 通过调控核糖体动力学与转录程序促进神经发生
进一步借助体外细胞与 转录组实验 探索其内在分子机制：体外细胞实验显示，肌肉分泌的 RPLP2 可直接整合入神经干细胞核糖体，加速核糖体大小亚基组装、促进核糖体向树突转运，提升新生蛋白合成，进而推动神经干细胞增殖分化。 转录组 分析筛选出 1 08 个受 RPLP2 双向调控的关键基因，富集于离子结合、胞外基质与神经元发育通路，调控轴突、树突及突触可塑性相关程序。综上， RPLP2 通过重塑核糖体动态与神经发育转录网络，驱动神经干细胞成熟。
5. 外源 RPLP2 可复 刻运动 对新生神经元的可塑性提升与抗焦虑作用
最后研究团队进行了小鼠验证实验：静脉补充重组 RPLP2 能够复 刻运动 的神经保护效果，修复应激造成的海马神经损伤，优化新生神经元突触与电生理功能，显著减轻小鼠焦虑表现，证明循环 RPLP2 可独立提升应激耐受。
综合人群队列、动物体内与体外细胞多层实验结果 证实： 运动可升高外周 RPLP2 ，蛋白含量与焦虑程度负相关。 骨骼肌释放 RPLP2 经外周循环抵达海马，调控核糖体生成、助力神经发育。外源补充 RPLP2 可复 刻运动抗 焦虑效果。提出 一条全新骨骼肌 - 大脑 信号 通路，为各类焦虑情绪、应激相关障碍提供了非药物干预新靶点
西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心 李燕 ，精神科 马现仓 ， 王崴 为论文的共同通讯作者，在读博士生 罗珮语 、研究助理 武薇、 研究助理 彭欢、 在读博士生 贺丹 为共同第一作者。 感谢 西安交通大学第一附属医院 精神科贾敏，马青艳，杨再，范雅娟在样本收集方面的协助。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76479
制版人：十一
学术合作组织
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