肝癌是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的治疗手段，患者的预后往往不佳。近日，中山大学庄诗美/杨金娥/张琪团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一项突破性研究成果，首次鉴定出一种全新的核输出因子1（NXF1）适配蛋白——PANAD，并揭示了其在促进肝细胞癌（HCC）增殖中的关键作用机制。
PANAD-NXF1-CDK6轴的工作模型及其在细胞增殖和肿瘤发展中的作用
核心发现：全新NXF1适配蛋白
mRNA从细胞核到细胞质的输出是基因表达调控的关键环节，这一过程主要由NXF1介导。然而，NXF1需要依赖适配蛋白才能有效结合并转运mRNA。此前已知的NXF1适配蛋白主要包括TREX复合体相关蛋白和SR蛋白家族成员。
在该研究中，研究人员通过免疫共沉淀联合质谱分析，筛选出160个可能与NXF1相互作用的候选蛋白。其中，一个名为C7orf25的此前功能未知的蛋白引起了研究人员的特别关注。该蛋白在肝癌组织中显著上调，且其高表达与患者较短的复发时间和总生存期密切相关。研究团队将其命名为“增殖相关NXF1适配体”（PANAD）。
机制解析：揭示分子互作机制
进一步研究发现，PANAD在细胞核内与NXF1发生特异性相互作用。通过一系列精密的分子生物学实验，包括双分子荧光互补、荧光共振能量转移等技术，研究团队证实了这种相互作用的特异性和动态性。
令人瞩目的是，PANAD通过其R122/E125/G133/D139残基与NXF1的Q20/K22/K23残基结合，从而打破了NXF1自身RBD结构域与NTF2L结构域之间的分子内相互作用。这种构象变化使NXF1得以释放其RNA结合活性，更有效地与目标mRNA结合并促进其核输出。
研究人员发现，PANAD并非广泛调控所有mRNA的输出，而是选择性地作用于一组与细胞增殖密切相关的转录本。通过RNA测序和多聚核糖体分析，研究团队确认PANAD沉默后，大量参与细胞增殖、细胞周期调控的mRNA核输出受到抑制。特别值得关注的是，PANAD可以直接结合CDK6 mRNA的3‘UTR区域。CDK6是调控细胞周期G1/S检查点的关键激酶，其异常激活在多种癌症中被观察到。研究表明，PANAD通过与NXF1协同作用，促进CDK6 mRNA的核输出和翻译，从而加速G1/S期转换，推动肿瘤细胞无限增殖。
模型验证：临床转化前景广阔
在体外实验中，敲低PANAD显著抑制了肝癌细胞的增殖和集落形成能力，而过表达PANAD则产生相反效果。更重要的是，在小鼠异种移植瘤模型中，沉默PANAD明显延缓了肿瘤生长，降低了Ki67阳性细胞比例和CDK6蛋白水平；而过表达PANAD则显著加速了肿瘤生长。
通过对临床肝癌组织样本的分析，研究团队发现PANAD、NXF1和CDK6在肝癌组织中均显著上调，三者表达水平呈正相关。更为重要的是，PANAD高表达的肝癌细胞对CDK4/6抑制剂帕博西尼表现出更高的敏感性，而PANAD沉默的细胞则敏感性降低。
这一发现提示，PANAD不仅可以作为潜在的抗肿瘤治疗靶点，还有望成为预测CDK4/6靶向治疗疗效的生物标志物。相比于直接靶向全局性mRNA输出的NXF1可能带来的系统性毒性，靶向PANAD有望实现更为精准的抗肿瘤策略。
研究意义与未来展望
该研究首次鉴定PANAD为一种全新的NXF1适配蛋白，阐明了其在mRNA核输出、G1/S期转换和肿瘤发展中的关键调控作用。研究团队建立的PANAD-NXF1-CDK6调控轴模型，为理解肝癌的发生发展机制提供了新的视角，也为开发针对性的抗肝癌治疗策略开辟了新途径。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02823-0
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