帕金森病、阿尔兹海默症、渐冻症——这些疾病有一个共同的标签：神经退行性疾病。一旦确诊，病程不可逆转。
胡美钦的研究不直接面对病人，也不做药物临床试验。他的工作发生在更微观的世界里——细胞内部，一个叫溶酶体的小结构上。
“溶酶体相当于细胞里的肾，用来处理代谢垃圾。”他说，“肾坏了，垃圾排不出去，细胞的整体状态就会变差。”而神经退行性疾病的共性之一，恰恰是细胞垃圾清除系统出了问题。溶酶体功能下降，特定垃圾越积越多，最终导致相关神经元死亡并诱发疾病。
胡美钦要做的，是找到提升或恢复溶酶体功能的开关。“溶酶体上的离子通道就像一扇门，”他说，“门开合正常，溶酶体就能正常工作。神经退行性疾病患者的这扇门就被关掉了，我们要想办法把门重新打开，溶酶体功能就可能得到恢复。”
胡美钦，浙江大学医学院“百人计划”研究员、博士生导师，浙江大学医学院附属第二医院研究员，良渚实验室双聘研究员。2022年，他在徐浩新教授团队进行博士后研究期间，在《Cell》上发表了首个溶酶体氢离子通道TMEM175，为理解溶酶体如何维持酸碱平衡提供了全新的视角。2025年，他与徐浩新教授继续合作，在《Cell》上发表了溶酶体氢离子“慢出口”SLC7A11，将铁死亡与溶酶体酸碱平衡联系在了一起。
两篇《Cell》，相隔三年，讲的其实是同一件事：溶酶体这个细胞的“垃圾站”，是怎么维持内部酸碱平衡的，以及当这个平衡被打破，帕金森病等神经退行性疾病是如何被影响的。
而他最关心的那个问题是：包括TMEM175在内的溶酶体离子通道能不能成为神经退行性疾病治疗的新靶点？
不管成不成，先做了再说
从哈尔滨医科大学的药学本科、药理学硕士，再到北京大学分子医学研究所的神经电生理博士。从专业名称上看，药学、药理、神经电生理，似乎是一连串的转向。但他自己的理解很简单：“其实一直都是在做离子通道。”
转折发生在2017年。博士毕业后，他远赴密歇根大学，加入了国际著名溶酶体离子通道研究专家徐浩新教授实验室开展博士后研究。
在此之前，他一直做的是细胞膜上的离子通道——那是研究了几十年的领域，如果继续深耕，挑战会非常大。
于是，他决定让挑战更大一点。溶酶体离子通道的研究，比细胞膜上的难得多。溶酶体直径只有大约0.5个微米大小，普通光学显微镜下只是一个小点。要在这么小的尺度上做电生理记录，技术难度可想而知。
但胡美钦的想法很坚定：“不管最后能不能出来一些好的成果，都想着要挑战一下。如果不去做这个选择，可能会觉得不甘心。”
加入之后，他有将近两年时间没有产出。那两年，他一直在做的是——训练、积累和思考。
徐浩新教授是国际细胞器离子通道领域的拓荒者与领军人， 其团队的“溶酶体膜片钳技术”被公认为打破了传统电生理研究的技术壁垒，是真正打开细胞内微观世界大门的钥匙。
掌握这项要求极其严苛的技术，没有捷径，只有千百次的专注与打磨。回首那两年，他认为这是一段极其宝贵且不可或缺的“蓄力期”。正是这种对顶级技术的敬畏与死磕，重塑了他对微观电信号极其敏锐的直觉。
2019年底，他在做筛选实验的过程中观察到一个“有点异常的现象”。如果没有前两年的训练，他可能根本不会留意到这个异常。
那个异常现象，后来成了TMEM175课题的起点。
课题确立之后进展还是很顺利的——因为前两年的积累，已经无意中做了很多准备的工作。但科学研究中，几乎不会只有一条路通向答案。
在投稿的过程中，他得知有另一个团队也在做类似的工作，并且已经抢先发表。“很多人从不同的侧面，都可能会找到相同的答案。”他说，这种“撞车”在科研中并不罕见，关键在于谁走得更深、更系统。
他把这段经历总结为一段话：“成与不成，你自己能决定的就是你有多努力，你只有多做，才能捕捉到异常的信号，就像一颗流星在你面前划过，你没有足够多的经验的话，你可能都看不到那颗流星，更谈不上研究它。”
溶酶体酸碱平衡的进与出
TMEM175是什么？在论文发表之前，科学界普遍认为TMEM175是一个钾离子通道。这个判断建立在大量前期研究的基础上，一般不会有人有疑问。
但胡美钦和团队发现了一个此前被忽略的因素。此前的实验忽略了pH对通道功能的调节作用。他们在更接近生理条件的溶酶体酸性环境下重新做实验，结果完全不一样——在酸性条件下，通过TMEM175的离子主要是氢离子，而不是钾离子。经过定量计算，TMEM175对氢离子的通透性是钾离子的约五万倍。
换句话说，TMEM175本质上是一个氢离子通道。这个发现修正了此前领域内的普遍认知。更重要的是，TMEM175与帕金森病直接相关。众多临床患者队列研究发现，TMEM175在一些帕金森病人群中有突变频率增加。
机制研究解释了可能的原因：TMEM175通道活性降低，会让溶酶体变得过酸，导致溶酶体内部多种降解酶活性降低；溶酶体功能下降，就无法及时处理一种毒性蛋白聚集体——“α-突触核蛋白”的聚集；这种聚集越积越多，最终导致神经元死亡和帕金森病。
从基因突变到蛋白功能，从溶酶体酸碱失衡到神经退行，这条链条被他们完整地打通了。
基于这个基于这个发现，团队正在推进后续的工作。“我们想开发能够增强TMEM175功能的小分子激动剂。”胡美钦说。“在细胞水平上已经做了一些实验，已经看到一些积极的结果。”
TMEM175发现之后，一个更大的问题浮现了。溶酶体的酸性环境靠两套系统维持：氢离子泵V-ATPase负责把氢离子“泵进来”，TMEM175负责在过酸时把氢离子“放出去”——一进一出，保持平衡。
但当团队把这两套系统同时关闭，既敲除TMEM175，又抑制V-ATPase——溶酶体依然在逐渐缓慢的碱化。
“这说明仍然存在氢离子泄漏或者释放的途径，只是我们还没有发现。”胡美钦说。他们开始寻找这个未知的“慢出口”。团队基于大量公开发表的和团队内部总结归纳的溶酶体蛋白质组学数据，构建了包含约60种溶酶体膜蛋白的敲除细胞文库，逐一筛选。最终锁定了SLC7A11。
但新的难题出现了。SLC7A11是转运蛋白，不是离子通道蛋白——它的转运速率远低于通道蛋白。团队尝试用膜片钳技术检测，记录不到明显的电流。
于是他们换了一种方法：特异性分离纯化溶酶体，用荧光成像实验来观测离子流动。这套新方法让他们观测到了较慢速的氢离子释放。
与此同时，小分子化合物库的高通量筛选也找到了一个对溶酶体酸性有显著增强的小分子——Erastin。而Erastin正是铁死亡的常用诱导剂，其作用靶点恰好是抑制SLC7A11。
铁死亡——近年来生命医学领域最热门的研究方向之一，就这样和溶酶体联系在了一起。
另一个关键的发现是定位问题。此前研究者们普遍认为SLC7A11主要定位于细胞膜上。但在超分辨荧光显微镜下，团队清晰地看到大量SLC7A11定位在溶酶体膜上。面对这个与既有认知不同的结果，团队设计了大量实验反复确认。
2025年，这项成果发表在《Cell》上。
不要想太多，just do it
胡美钦曾在一个线上会议上做TMEM175相关的报告，讲完之后，有位听众评价说“觉得这个工作非常的simple”。
这对一位科研工作者来说，无疑是极赞的夸奖。正如诺贝尔物理学奖得主理查德·费曼所言：“你可以通过它的美丽与简洁来认出真理。”“simple”不是简陋，而是清晰。
在胡美钦看来，这种“simple”绝不是粗糙或简陋，而是底层机制被彻底洞穿后的清晰。“Science is beautiful，从某个角度来讲就是 science is simple。Simple 的东西，它就是 beautiful 的。”胡美钦总结道。
把一个复杂的问题拆解到最根本的层面，用最直接的实验去回答——这恰恰是最难做到的。TMEM175的故事就是如此。
问题的起点很简单：溶酶体怎么维持酸碱平衡？实验的设计也很直接：在生理酸性条件下测电流，看哪个蛋白在起作用。结论同样清晰：TMEM175主要通透氢离子，而不是之前认为的钾离子。
但在这条“simple”的路径背后，是两年没有产出的技术训练，是排除了数十个蛋白的逐一筛选，是面对前人文献时的独立思考。
他把这种坚持归结为一句话：“不要想太多，just do it。”
著名的离子通道学家Chris Miller在接受采访时被问到一个问题：What’s the best piece of advice you’ve received?（你收到过的最好的建议是什么？）
他的回答是：From my postdoctoral adviser Ef Racker, his exact words and urgent tone still vivid in my memory: “Don’t think about the damned experiment — just do it!”（来自我的博士后导师埃夫·拉克尔，他当时的原话和急切的语气至今仍清晰地印在我的记忆中：“别琢磨该死的实验了——赶紧去做！”）
谈到交叉学科，他提到“交叉本身是必要的，我们也有意识地让一部分学生往这个方向培养。”他举了一个具体的例子：膜片钳技术本身涉及物理学、电信号放大，实验仪器上到处是电线。“我第一次接触膜片钳的时候也很懵，这是亲身经历。”
另一个例子是荧光探针。想检测溶酶体里面的氢离子浓度，而氢离子是无法直接看到的，需要工具探针。如果已经有团队开发出来了现成的探针，可以直接用，但如果没有，生物学家想快速的开发出来是有些难度的。“需要与化学家进行合作，甚至物理学家参与进来，去共同开发这些探针。”胡美钦说。
超分辨显微镜拿了诺贝尔奖，背后是物理、光学和数学计算。生物信息学更是典型的交叉学科。他说：“生物的发展很多时候都是几个学科一起往前推进的。”物理极限被突破，生物这边也会相应的受益；化学探针或检测方法有突破，原来无法做到的事情、想不到的东西，都会变得有可能。
在一块被挖了很多坑的地上，继续深挖
“那些旧的地方，很少有人愿意深挖。”
关于做科研，胡美钦这样说道：“科研，就像在一块地上挖坑。这块地已经被挖了很多坑，除非有新技术突破带来一块新地，不然大家都在同一块地挖。但问题是，很多人只愿意挖新坑，不愿意往深了挖。”
胡美钦自己的选择恰恰相反。TMEM175和SLC7A11，讲的都是同一件事：溶酶体如何调控酸碱平衡。他从一个发现追问到下一个发现，从“快速释放”追问到“慢速泄漏”，越挖越深。
“恰恰是那些系统性的、深入的、看起来没那么时髦的工作，可能才是最需要投入大量精力的。”
他说：“很多获得诺贝尔奖的工作，最开始的原创文章只是发在普通的期刊上，解决的是一个很小的问题，看起来可能没什么应用前景。但后来的人可以在前人的肩膀上，做出系统性的突破成果。”
关于神经退行性疾病的治疗前景，他表示：“神经退行性疾病是一类疾病，帕金森也好，阿尔兹海默也好，渐冻症也好——它们的致病机理在更高层面是相似的，就是毒性聚集蛋白的清除失调。如果能从溶酶体这个角度把清除加速，延缓疾病进程是可以期待的。”
2022年回国，胡美钦选择了浙江。他对国内外的科研环境都有切身感受。“像浙大这样的国内头部院校，科研条件和水平越来越高，和国外已经没有差距了”。
作为良渚实验室双聘研究员，他提到一个具体的发现：良渚实验室在余杭，距离主城区有些距离。“其实这样挺好，因为你更能静下心来在这边做科研，与我在美国密歇根大学时的环境还蛮像的。”大开间的实验室，开放的环境，平台的支持很完备，鼓励从0到1的原创研究。
胡美钦及其团队的转化路径如今也在推进中。他和团队基于TMEM175的发现，在做小分子激动剂的开发。他坦言：“做原创药不容易，不到最后的临床试验，也不知道最后会怎么样，我们会努力做好每一步。”
他对浙江的转化生态有一个观察。“浙江是政府友好型城市，在产学研结合上面，在国内是走在前列的。”
但他也觉得还可以更精细化一些，虽然现在政府已经搭建了很多交叉平台，让具有不同专业背景的人员聚在一起碰撞合作机会，也投入了很多基金和经费支持，但更多的是一个推动者的角色，也许可以考虑作为一个参与者。他说：“由基础研究团队独立开发模式转为与政府主导的有产业经验的团队合作开发，这种模式或许更加高效。”
“Try to disprove it, if not, publish it”。（“先尝试证伪，若不能，就发表它。”）这是经常挂在胡美钦博后导师徐浩新教授嘴边的一句话。
从TMEM175到SLC7A11，从“快出口”到“慢出口”，从帕金森病到铁死亡。每一步都是在前一步的基础上追问一个更根本的问题，每一个答案都会引出新的问题，每一个发现都会打开新的方向。
他依然每天在实验室，在肉眼看不见的世界里，寻找能调控溶酶体功能，进而干预神经退行性疾病的那扇门。
来源：省青年高层次人才协会
责编：叶 扬
美编：陈路漫
一审：何百岳
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