2026年7月21日，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队在《Nature Cancer》发表了题为“Dalpiciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer and visceral crisis: a multicenter, nonrandomized, phase 2 DARVIN trial”的研究论文。这项多中心、非随机化的II期DARVIN试验评估了达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象女性患者中的疗效与安全性，以6个月生存率作为主要研究终点。
内脏危象在晚期乳腺癌患者中占比高达约60%，尤其在HR+/HER2-亚型中更为常见。临床上这类患者通常因脏器功能受损和身体状况欠佳而难以耐受标准化疗方案，同时现有临床指南对于最佳治疗策略也缺乏明确推荐。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗虽然在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中已经确立了标准地位，但该方案在内脏危象人群中的前瞻性研究数据仍然十分有限。过往RIGHT Choice研究的亚组分析结果显示，在内脏危象患者中核糖核苷酸抑制剂联合内分泌治疗对比化疗并未显现出显著的无进展生存获益，该领域亟需更多高质量的循证医学证据。
这项研究采用了Simon两阶段设计，自2023年2月至2024年2月期间共筛选了60名受试者，最终有53名患者入组并接受了达尔西利联合内分泌治疗。全部入组患者均被纳入全分析集和安全性分析集，截至2025年7月31日数据截止时中位随访时间为19.4个月，仍有13名患者继续接受研究治疗，40名患者因疾病进展、个人决定或失访等原因终止了治疗。研究结果显示在全分析集的53名患者中有49名在6个月时仍然存活，6个月生存率达到92.5%，其95%置信区间为81.8%至97.9%，研究团队由此成功拒绝了6个月生存率不高于44%的零假设。
在次要疗效指标方面，全分析集患者的客观缓解率为26.4%，疾病控制率达到79.2%，3个月治疗失败率为22.6%。研究团队通过Kaplan-Meier方法估算的12个月和24个月生存率分别为81.1%和70.8%，中位无进展生存期为11.2个月，中位疾病控制持续时间为14.1个月，中位治疗失败时间为10.2个月。在52名符合方案集分析的患者中上述疗效指标与全分析集结果保持一致，6个月生存率为94.2%，客观缓解率为26.9%，疾病控制率为80.8%，中位无进展生存期同样为11.2个月。
研究团队还利用真实世界数据构建了157名接受化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者作为外部对照组，并通过逆概率处理加权法对两组患者的基线特征进行了平衡调整。经过加权调整后达尔西利联合内分泌治疗组和化疗组的有效样本量分别为53例和46.6例，两组间基线特征达到了良好平衡。与化疗组相比达尔西利联合内分泌治疗组的中位无进展生存期从4.6个月显著延长至11.2个月，风险比为0.30；中位治疗失败时间从4.2个月延长至10.2个月，风险比为0.31；中位疾病控制持续时间也从5.1个月延长至14.1个月。
在安全性方面全部53名患者均报告了治疗期间出现的不良事件，其中46名患者发生了3级及以上的不良事件，不良事件发生率达到了86.8%。血液学毒性是最为常见的不良反应，3级及以上中性粒细胞计数下降和白细胞计数下降的发生率分别为77.4%和54.7%，贫血发生率为17.0%，血小板计数下降为1.9%。非血液学3级及以上治疗相关不良事件相对较少，天冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高分别出现在5.7%和1.9%的患者中。因不良事件需要调整剂量的患者共有19名，最常见原因为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血。整个研究期间没有患者因不良事件而终止治疗或死亡。
研究团队进一步开展了血浆游离DNA甲基化标志物的探索性分析，共检测了221份血浆样本，其中包括36份内脏危象患者的基线样本和32份治疗一个周期后的样本。与健康人群相比乳腺癌患者外周血中乳腺上皮细胞来源和单核细胞来源的游离DNA水平显著升高，而自然杀伤细胞来源的游离DNA水平则显著降低。在基线单核细胞来源游离DNA水平低于0.0581的内脏危象患者中，研究团队观察到这些患者的总生存期显著更差，风险比为4.79，由此提出了“分子危机”这一概念用于识别预后更差的高危人群，并在独立验证队列中证实了这一阈值同样能够有效区分无内脏危象患者中的高危亚组。此外治疗一个周期后乳腺上皮细胞来源游离DNA水平降至0.0146以下的患者，其中位无进展生存期显著优于未降至该水平的患者，这一预测价值在验证队列中也得到了进一步确认。
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