肠道菌群与糖尿病密切相关，但传统宏基因组和宏转录组主要反映群体平均信号，难以分辨同一物种内部不同细菌细胞的功能差异。与此同时，粪便样本也无法完整反映盲肠、结肠和直肠等不同肠段的微生物活动。

2026年7月15日，良渚实验室王永成团队（实验室科研楼4E区域）与浙江大学医学院附属第一医院徐子叶研究员在Nature Communications发表题为 “Microbial single-cell transcriptomics links gut microbiota functional states to metabolic changes in male mice” 的研究论文。该研究将团队前期开发的单细菌转录组技术 smRandom-seq 应用于糖尿病小鼠不同肠段微生物，并结合新建立的物种鉴定流程 smClassify 和非靶向代谢组学，解析肠道菌群功能状态与宿主代谢变化之间的联系。

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研究内容

研究团队采集野生型和糖尿病db/db小鼠的盲肠、结肠及直肠内容物，并优化固定、微生物富集和细胞壁通透流程，尽可能减少氧暴露造成的转录状态变化。通过随机引物原位逆转录、液滴包裹和高通量条形码标记，smRandom-seq能够在单细菌水平捕获不带poly(A)尾的细菌RNA。同时，研究建立smClassify流程，完成宿主RNA去除、参考基因组比对、物种鉴定和功能表达矩阵构建。

经过质量控制，研究获得约8万个细菌细胞，并识别出八类主要功能状态，包括运动趋化与应激适应、丁酸代谢、多糖摄取、有机酸代谢、厌氧能量代谢、碳水化合物降解、多糖降解和氧化应激反应。不同物种的细菌广泛分布于多个功能状态，说明微生物并不是由物种身份决定单一功能。与WT小鼠相比，db/db小鼠相对富集运动、趋化和应激适应状态，而WT小鼠更多表现为有机酸代谢和多糖降解状态。

代谢组结果显示，db/db小鼠多个糖磷酸、寡糖、琥珀酸、长链脂肪酸和结合型胆汁酸发生改变。其中，db/db小鼠盲肠和直肠的谷氨酰胺/谷氨酸比值升高，盲肠和结肠的N-乙酰谷氨酸/谷氨酸比值升高，提示不同肠段存在氮代谢失衡。单细菌转录组进一步将这些代谢改变定位到特定功能状态、微生物物种和代谢基因。

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图1｜单细菌转录组与代谢组整合分析框架。

总 结

该研究将smRandom-seq从人类粪便和瘤胃微生物群进一步拓展至小鼠不同肠段，建立了“单细菌功能状态—物种来源—肠道区域—宿主代谢”一体化分析框架。研究表明，糖尿病相关肠道菌群变化不仅体现为物种丰度差异，更重要的是不同功能状态细菌比例、跨物种功能互补及物种内亚群结构的重塑。该研究为解析肠道微生物功能异质性及其与代谢性疾病的联系提供了新的技术路径。

浙江大学医学院附属第一医院研究员徐子叶与良渚实验室博士后龙欣为共同第一作者，良渚实验室王永成研究员与徐子叶研究员为共同通讯作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-75546-z

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