以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法是晚期肿瘤治疗的重大突破，但约40%-60%的PD-L1阳性患者因原发性或获得性耐药未能从中获益，且免疫相关不良反应发生率居高不下。如何从根本上解除PD-L1介导的免疫抑制、开发兼具口服便利性与低毒性的替代策略，是当前肿瘤免疫治疗领域亟待突破的核心瓶颈。近年来，促进PD-L1蛋白经泛素-蛋白酶体系统选择性降解，而非仅阻断其与PD-1结合，被公认为克服耐药的关键方向。
近日，宣武医院薛新颖/上海中医药大学刘三宏/海军军医大学张卫东教授团队在Cell Reports Medicine发表题为Repurposed Ethoxzolamide Reprograms Antitumor Immunity through β-TrCP-Dependent PD-L1 Ubiquitination的研究论文。
该研究发现经典碳酸酐酶抑制剂依索唑胺（Ethoxzolamide, EZA）可直接结合E3泛素连接酶β-TrCP的Leu387残基，促进GSK3β介导的PD-L1在Thr180/Ser184位点的磷酸化，进而驱动K48连接的多聚泛素化并经蛋白酶体途径降解，从源头上解除PD-L1对T细胞的免疫抑制。在肺癌和结肠癌荷瘤小鼠模型中，口服依索唑胺表现出显著抗肿瘤疗效，其单药疗效与抗PD-L1抗体相当，且与抗CTLA-4抗体联用可产生协同效应，达到与“抗PD-L1+抗CTLA-4”双抗体联合相当的抑瘤水平。在AOM/DSS诱导的炎症相关结直肠癌模型中，依索唑胺同样显著降低肿瘤负荷并重塑免疫活化微环境。临床转化层面，研究团队回顾性纳入接受新辅助化疗免疫治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者，发现高PD-L1/低β-TrCP特征与更长的生存期显著相关。该工作在机制层面揭示了依索唑胺通过β-TrCP依赖性PD-L1泛素化降解协同增效免疫治疗的原理。
首都医科大学宣武医院博士研究生林旭雯、上海中医药大学交叉科学研究院王群副研究员及博士研究生许梦婷为共同第一作者；宣武医院薛新颖教授、上海中医药大学交叉科学研究院刘三宏研究员及海军军医大学张卫东教授为本文共同通讯作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266637912600337X
制版人：十一
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